《JPAD-Journal of Prevention of Alzheimers Disease》：Evoke (+) trials of semaglutide for early alzheimer’s disease: Innovations, lessons, and implications
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EVOKE和EVOKE+试验（以下将两个试验合并称为EVOKE(+)）应用司美格鲁肽（semaglutide）治疗早期阿尔茨海默病（Alzheimer‘s disease, AD），其设立基于观察发现司美格鲁肽可降低2型糖尿病（type 2 diabetes,
EVOKE和EVOKE+试验（以下将两个试验合并称为EVOKE(+)）应用司美格鲁肽（semaglutide）治疗早期阿尔茨海默病（Alzheimer‘s disease, AD），其设立基于观察发现司美格鲁肽可降低2型糖尿病（type 2 diabetes, T2D）患者痴呆的发病率。非临床研究支持司美格鲁肽对AD病理具有效应。EVOKE和EVOKE+试验规模大、实施良好且具有创新性。这两个试验结果为阴性，显示每日14毫克司美格鲁肽治疗两年没有临床获益。司美格鲁肽使高敏C反应蛋白（high sensitivity C-reactive protein, hsCRP）出现统计学显著且稳健的降低，与外周炎症的抑制一致。大多数采集的血浆指标没有变化。脑脊液（cerebrospinal fluid, CSF）分析显示，与AD核心生物学相关的生物标志物出现名义显著的效应；CSF中YKL-40和胶质纤维酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein, GFAP）降低，提示星形胶质细胞激活减少。这些变化幅度较小（7%–10%），且与AD进展无关联效应。真实世界数据与试验结果之间的差异提示，对经生物标志物确诊的症状性AD的治疗，不同于对认知未受损且有全因认知衰退风险的糖尿病患者的治疗。EVOKE和EVOKE+试验提示，降低外周炎症可能不足以在AD中产生有益的临床效果。EVOKE(+)试验的结果不排除以下可能性：在外周炎症标志物水平升高的AD富集人群中，或使用脑穿透性GLP-1受体激动剂（glucagon-like peptide-1 receptor agonist, GLP-1 RA）时，可能产生治疗获益。
阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）是常见的神经退行性疾病，针对症状期和临床前阶段的疾病修饰治疗仍是重大挑战。胰高血糖素样肽-1受体激动剂（glucagon-like peptide-1 receptor agonist, GLP-1 RA）司美格鲁肽（semaglutide）在2型糖尿病（type 2 diabetes, T2D）患者中观察到可降低痴呆发生率。非临床研究进一步提示，semaglutide可减少tau蛋白磷酸化、改善突触和记忆，并抑制神经炎症，为其用于AD治疗提供了生物学上的合理性。然而，真实世界数据所提示的有益效应能否在经生物标志物确诊的症状性AD人群中转化为临床获益，以及抑制外周炎症能否调控中枢炎症并延缓AD进展，尚缺乏高级别证据。为回答这些问题，研究人员设计并实施了EVOKE和EVOKE+两个III期临床试验（合称EVOKE(+)），评估每日口服14毫克semaglutide治疗早期AD的疗效和安全性。
关键技术与方法包括：全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行组设计。EVOKE（NCT04777396）和EVOKE+（NCT04777409）设计相同，后者允许纳入存在小血管病理证据的患者。试验从40个国家、8个全球区域的566个中心共随机分配3808名参与者（EVOKE 1855名，EVOKE+ 1953名）。入组对象为轻度认知损害（mild cognitive impairment, MCI）或轻度AD痴呆，临床痴呆评定量表（Clinical Dementia Rating, CDR）总体评分为0.5或1，简易精神状态检查（Mini-Mental State Examination, MMSE）≥22，可重复神经心理状态量表（Repeatable Battery for the Assessment of Neuropsychological Status, RBANS）延迟记忆指数≤85。所有参与者均通过淀粉样蛋白正电子发射断层扫描（positron emission tomography, PET）或脑脊液（cerebrospinal fluid, CSF）淀粉样β蛋白（amyloid-beta, Aβ）检测确认AD诊断。主要疗效终点为第104周时CDR-总和框（CDR-Sum of Boxes, CDR-SB）的药物-安慰剂差异；次要终点包括阿尔茨海默病协作研究日常生活活动量表-轻度认知损害版（ADCS-ADL-MCI）评分变化，以及CDR 0.5进展至CDR≥1.0的时间（预设合并EVOKE和EVOKE+数据进行分析）。试验设置156周双盲期，包含52周双盲延长阶段。外周炎症通过高敏C反应蛋白（high sensitivity C-reactive protein, hsCRP）评估；血浆检测包括神经丝轻链（neurofilament light chain, NfL）、胶质纤维酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein, GFAP）、磷酸化tau（p-tau）181、p-tau217、np-tau217及p-tau217/np-tau217；CSF亚研究检测AD核心生物标志物以及反映神经变性、炎症、氧化、突触功能、血管因素和血脑屏障完整性的指标。统计分析采用假设治疗复合策略（Hybrid-HTC）和处理策略两种estimand方法，以处理伴发事件。真实世界对比数据来源于丹麦国家糖尿病登记研究、semaglutide T2D试验历史数据及目标试验模拟等。
研究结果如下：
（一）EVOKE(+)试验设计与结果
两个试验均为阴性，第104周CDR-SB药物-安慰剂差异未达到统计学显著性，ADCS-ADL-MCI和疾病阶段进展时间等次要终点同样未显示获益。按性别、年龄、糖尿病状态等关键亚组分析，未发现明显应答人群。semaglutide治疗在两个试验中均显著降低hsCRP，确认了其外周抗炎作用；但大多数血浆指标无变化。EVOKE参与者的血浆GFAP显著升高，EVOKE(+)参与者的GFAP和NfL均显著升高。CSF亚研究中，semaglutide组较安慰剂组在AD病理标志物（p-tau181、p-tau217、np-tau181、np-tau205）、神经炎症标志物YKL-40、神经变性标志物总tau和突触功能标志物神经颗粒蛋白上出现名义显著的降低，但变化幅度≤10%，校正多重比较后不再显著，且未转化为可测量的疾病进展减缓。其他CSF炎症、氧化、血管和血脑屏障标志物均无药物-安慰剂差异。安全性方面观察到与药物机制一致的体重减轻，未发现意外不良事件。
（二）EVOKE(+)的创新
EVOKE(+)是迄今最大规模的症状性生物标志物确诊早期AD试验之一，证明了全球开展高质量随机对照试验的可行性，并纳入多元文化、种族和族裔背景的人群。试验允许接受抗淀粉样蛋白单克隆抗体（monoclonal antibody, MAB）的患者入组（1例）或试验期间开始MAB治疗者继续留在试验中（78例），使结果更贴近联合用药的真实临床实践。由于semaglutide不是淀粉样蛋白靶点且非单克隆抗体，对淀粉样相关影像学异常（amyloid-related imaging abnormalities, ARIA）的担忧有限，基线脑影像采用磁共振成像或X射线计算机断层扫描均可。试验根据潜在患者和照护者访谈调整了访视频率、照护者定义和用药提醒措施，可能改善招募、满意度和完成率。主要终点设在第104周，并增加52周双盲延长，全程维持盲态。时间-事件分析预设合并两个试验数据以保证统计效能。采用的两个estimand分析方法符合美国食品药品监督管理局和欧洲药品管理局的监管要求。
（三）EVOKE(+)结果与真实世界观察的差异
真实世界研究显示GLP-1 RA可降低T2D患者痴呆发病率，但EVOKE(+)未显示临床获益。差异可能源于多种人群和疾病特征的不同：真实世界观察的是T2D人群的发病率下降，而EVOKE(+)评估的是经生物标志物确诊的AD患者的疾病进展；EVOKE(+)中86%的参与者无T2D；基线hsCRP正常而非升高；脑血管病变负荷很低（两试验合并的白质高信号比例为1.4%），而T2D常见白质高信号和血管病变；暴露期多为2年，短于登记研究中常见的更长期暴露；参与者年龄为65-75岁，较多数T2D研究中的55-65岁更大；T2D中常见血脑屏障受损，而EVOKE(+)缺乏此类生物标志物证据。此外，真实世界研究的痴呆是否由AD病理引起并不清楚，尸检研究并未发现糖尿病患者AD病理增加。semaglutide对脑血管事件的有益作用可能降低血管性认知损害（vascular cognitive impairment, VCI）或混合性AD/VCI，但EVOKE(+)中此类患者极少。药代动力学研究表明EVOKE(+)参与者中semaglutide血药浓度与既往T2D试验中观察到浓度相当，不能用暴露量差异解释结果。
（四）EVOKE(+)对阿尔茨海默病药物开发的意义
semaglutide在早期AD中的进一步研究目前缺乏依据。semaglutide脑渗透性低，以外周炎症抑制为基础的中枢效应非常微弱且无临床相关性，提示与其它药物联合可能难以产生有意义的叠加或协同作用。GLP-1受体广泛分布于脑内尤其是室周器，脑穿透性GLP-1 RA或借助血脑屏障转运机制可能对AD病理产生影响。EVOKE(+)未纳入与GLP-1受体直接相关的靶点结合生物标志物（如餐后胰高血糖素抑制），hsCRP仅发挥机制验证作用。非临床和真实世界证据通常应继以早期阶段试验，但semaglutide作为已上市药物被重新定位，未在AD中开展II期试验；若有以CSF核心生物标志物和炎症指标为终点的II期研究，可能提前预测III期阴性结局，避免大规模资源投入，但同时存在把握度不足导致的假阴性风险。基于糖尿病风险人群，未来可考虑在认知正常的T2D患者中开展以血浆p-tau217等生物标志物为指标的预防性试验，或选择外周炎症标志物升高的AD人群进行富集。EVOKE(+)对靶向炎症的AD治疗策略提出警示：降低hsCRP未伴有中枢炎症标志物的全面改善，也未带来临床获益，单靠外周炎症抑制可能不足。EVOKE+虽放宽了血管病理入组标准，但实际仅纳入少数高白质高信号负荷参与者，因入组条件要求AD生物标志物阳性及RBANS记忆缺陷，排除了非遗忘型VCI，故未能充分评估semaglutide在VCI或混合性AD/VCI中的疗效。
总结讨论与结论：EVOKE(+)试验严格实施，建立了大型临床和生物标志物数据库，为未来临床试验提供重要资源。试验证实每日14毫克口服semaglutide治疗2年对早期AD无临床获益，不排除在其他人群或其他GLP-1 RA（尤其是脑穿透性药物）中的获益可能性；因纳入VCI参与者太少，无法评估对脑血管病患者的潜在益处。EVOKE(+)试验表明，在未按外周炎症升高选择的AD人群中，semaglutide不能减缓临床衰退；但血浆炎症生物标志物升高的患者是否获益仍未被排除。semaglutide有限的脑渗透性可能是缺乏治疗获益的关键因素。
