关于PM 2.5引发的心肺功能障碍的机制学认识：探索通往治疗干预的途径

《Atmospheric Pollution Research》：Mechanistic Insights into PM 2.5-Induced Cardiopulmonary Dysfunction: Bridging Pathways to Therapeutic Interventions

　　• PM2.5 通过氧化应激和细胞因子相互作用引发心脏和肺的双向损伤
• 超细颗粒物在体内系统性地转移，导致内皮功能障碍和动脉粥样硬化
• PM2.5 对 Nrf2 的表观遗传抑制会加剧线粒体损伤和纤维化
• 抗炎和抗氧化疗法可以减轻心肺毒性

引言
PM2.5（空气动力学直径≤2.5微米的颗粒物）是一种主要的空气污染物，来源于自然因素（如沙尘暴和野火）和人为因素（如工业、交通和农业）（Ryou等人，2018年）。减少空气污染是全球性的优先事项。中国在改善空气质量方面取得了显著进展，2015年至2023年间，339个城市的年平均 PM2.5 浓度从45微克/立方米下降到30微克/立方米（Yin等人，2025年）。然而，这一数值仍显著高于世界卫生组织（WHO）2021年推荐的<5微克/立方米的标准（WHO，2021年）。2024年，全球91%的国家和地区超过了WHO制定的年均PM2.5指南标准（IQAir，2025年）。美国2023年的平均PM2.5浓度为9.1微克/立方米（IQAir，2023年），而中南亚地区受影响最为严重，其中包括世界上污染最严重的城市之一——印度Begusarai，2023年的PM2.5浓度高达118.9微克/立方米，是WHO指南标准的23倍以上（IQAir，2024年）。长期暴露于PM2.5与全球超过490万例死亡事件有关（State of Global Air，2025年）。

PM2.5 的特点是其微小的粒径和较大的表面积，其中含有多种有害化学物质，这些物质增强了其吸收毒素的能力，包括多环芳烃（PAHs）和重金属（Ye等人，2023年）。PM2.5 对健康的危害取决于其理化特性，尤其是其有害成分（Song等人，2024年）。这些颗粒极其微小，能够传播更远的距离，并在空气中悬浮较长时间，大大增加了人类暴露的风险，带来严重的健康危害（Jin等人，2022年）。由于粒径极小，它们可以深入血液和肺部，从而增加全球心血管损伤和其他健康问题的风险（Xing等人，2016年）。当PM2.5 进入肺部时，会激活中性粒细胞和巨噬细胞等免疫细胞，这些细胞会释放促炎细胞因子（如 TNF-α 和 IL-6）以及趋化因子（Rasche等人，2018年；Wu等人，2016a）。随之而来的炎症会削弱肺泡上皮屏障，使血液受到重金属和超细颗粒物等污染物的污染（Lu等人，2021年）。PM2.5 中的氧化还原活性成分会刺激循环系统中的活性氧（ROS）生成，导致氧化应激并对内皮细胞造成直接损害。这种内皮细胞的损伤会损害动脉张力的调节，导致血压升高、血管通透性增加以及动脉粥样硬化斑块的形成（Bai等人，2018年；Burnett等人，2018年）。循环系统中的 ROS 和炎症介质会进一步加剧氧化应激，通过干扰电子传输来降低线粒体效率，导致DNA损伤（包括双链断裂）以及心脏和肺部的细胞凋亡（Piao等人，2018年；Vattanasit等人，2014年）。这些相互关联的作用导致了与PM2.5暴露相关的负面健康后果，包括心脏衰竭、肺损伤和慢性阻塞性肺疾病（COPD）。这些疾病共同导致了更高的发病率和死亡率（Soriano等人，2017年；Zhao等人，2022年）。

PM2.5 通过引起表观遗传异常（如基因组甲基化减少、非编码RNA（如microRNAs）的异常产生以及蛋白质完整性的变化）来增强其有害效应（Sun等人，2021年）。这些变化抑制了有益基因（如重要的抗氧化调节因子Nrf2），并通过影响DNA修复途径来破坏基因组稳定性。此外，这些表观遗传改变通过维持促炎信号通路支持慢性呼吸系统炎症（Weichenthal等人，2013年）。当PM2.5 进一步激活炎症、系统性地转移、引起氧化应激和内皮功能障碍时，会加速慢性心肺疾病（如COPD、肺纤维化、心肌梗死和动脉粥样硬化）的发展（Zhou等人，2020年；Fiordelisi等人，2017年；Montiel-Dávalos等人，2010年）。针对这些途径的新治疗方法，如抗氧化剂（例如N-乙酰半胱氨酸）和炎症级联抑制剂（例如STAT3/IL-6阻断剂），具有减轻PM2.5 引起的心肺损伤的潜力（Vaughan等人，2019年）。

尽管已有许多关于PM2.5 毒理学机制的综述，但在理解其导致心肺损伤的途径和治疗干预策略方面仍存在重要空白。以往的研究主要集中在孤立的组织系统或一般毒性上，忽略了心脏和肺病之间的双向相互作用。本综述建立了一个新的框架，将PM2.5 引发的氧化应激、全身炎症、线粒体功能障碍和慢性炎症与心肺并发症的循环进展联系起来。此外，虽然早期的综述缺乏可操作的治疗策略，但本综述将机制见解（例如心脏-肺相互作用）与基于证据的干预措施（如抗氧化剂和抗炎剂）结合起来，展示了其在减轻PM2.5 相关损伤方面的有效性。

为了直接证明这一新颖性，本文可以与过去十年发表的四个代表性的机制综述和一个关于PM2.5 心肺/心血管毒性的流行病学分析进行对比。心血管毒性的研究使用了体外细胞系模型，涵盖了氧化应激、内皮通透性和巨噬细胞凋亡，但没有涉及肺-心脏相互作用或治疗策略（Zhao等人，2021年）。有研究提出了一个包含三种机制的框架（氧化应激、免疫炎症激活和自主神经系统功能障碍），以解释PM2.5 引发的心血管疾病，但同样局限于心血管系统，没有结合治疗策略（Krittanawong等人，2023年）。还有研究回顾了线粒体机制和心血管疾病的总体统计数据，仅将治疗策略作为未来方向，同样排除了肺部（Basith等人，2022年）。虽然研究范围扩大到了钙调节紊乱、自噬、细胞凋亡和基因毒性，但仍仅限于心血管系统，未包含治疗药物（Feng等人，2023年）。在人群水平上，全球疾病负担数据被用来量化PM2.5作为主要的全身风险因素，强调了该疾病的社会影响，但没有提供特定于心肺途径的机制或治疗内容（Fang等人，2025年）。总体而言，这些研究表明：现有文献通常孤立地研究心血管或肺部毒性，应用有限的机制集，并很少将毒性途径与治疗对策联系起来。相比之下，本综述通过一个涵盖五个相互关联途径（氧化应激、线粒体功能障碍、全身炎症、内皮功能障碍和表观遗传修饰）的双向心脏-肺相互作用框架，将这两个器官系统整合在一起，并为该循环中的肺-心脏和心脏-肺方向提供了机制证据，并将三类治疗药物映射到它们在框架内的相应分子靶点上。

天然和人为来源的PM2.5 在心血管毒性及其组成上也存在差异。天然来源（如沙尘暴、海盐和生物或火山排放物）主要由地壳和矿物物质组成，而人为来源的PM2.5（来自交通、煤炭燃烧和生物质燃烧）则富含氧化还原活性过渡金属、黑碳和多环芳烃。一项直接比较同一城市人群中沙尘暴和人为PM2.5 暴露的研究发现，人为来源的PM2.5 导致的循环炎症生物标志物（包括hs-CRP、IL-6、sTNF-RII和白细胞计数）增加幅度显著大于沙尘暴来源的PM2.5（Jaafari等人，2021年），这与燃烧源的细胞毒性等级相符。然而，沙尘暴来源的PM2.5 对心血管系统并非完全无害：一项关于亚洲沙尘暴事件的病例交叉分析显示，每增加10微克/立方米沙尘暴PM2.5，急诊就诊的心血管疾病几率增加2.92倍，其中65岁以上的成年人关联最为显著（Liu等人，2017年）。总体而言，这些发现表明，人为燃烧来源的PM2.5 在单位质量上的心血管效应更强，尽管两种来源类别都通过不同的组成机制带来可证明的心血管风险；第3节中开发的机制框架主要反映了燃烧来源的PM2.5，因为本综述中检索的研究主要关注城市/人为暴露模型。

在这些人为来源中，特别是燃烧来源的PM2.5 表现出更高的毒性。对特定来源的PM2.5 进行的直接实验室比较显示，质量标准化后的细胞毒性排序为汽车尾气 > 煤炭燃烧 > 生物质燃烧 > 城市环境空气，这种排序主要归因于碳质成分（有机碳和元素碳）和氧化还原活性过渡金属的差异，这些成分驱动活性氧的产生（Luo等人，2024年）。这表明，PM2.5 来源的组成，而不仅仅是环境质量浓度，应该用于指导毒性风险的分层和未来的研究设计，这是之前的单一器官综述所缺乏的，尽管尚未直接测试，但可能也适用于非燃烧来源（如沙尘暴或野火烟雾）。

特定成分的化学性质进一步调节了PM2.5 的毒性。氧化还原活性过渡金属和PAHs 已被确定为在细胞和动物模型中抑制 Nrf2 和损害线粒体的主要因素（Pardo等人，2020年）。这种组成上的异质性在以往仅关注心血管系统的综述中几乎没有得到讨论，但在评估治疗靶向策略时需要重新考虑。

搜索方法
使用PubMed、Science Direct、Google Scholar、Springer Nature 和 ACS Publications 进行了结构化的文献搜索，以确定过去十年发表的研究。搜索词包括“PM2.5”与“氧化应激”、“线粒体功能障碍”、“NLRP3 炎症小体”、“自噬失调”、“内皮功能障碍”、“表观遗传修饰”和“细胞因子风暴”的组合，以确保广泛而全面地覆盖心脏-肺相互作用机制。

损伤机制
机制激活也取决于暴露持续时间，正如炎症途径所示。使用嵌合小鼠模型，直接比较了短期（4周）和长期（32周）PM2.5 暴露，发现短期暴露会导致骨髓来源的单核细胞流入肺部，但不会整合到当地的气泡巨噬细胞群体中，而长期暴露则会导致这些骨髓来源的细胞整合到气泡巨噬细胞中。

潜在的治疗药物
下面讨论的治疗策略直接对应于五个机制途径。市场上销售的药物，如N-乙酰半胱氨酸和维生素C，主要通过清除活性氧来作用于氧化应激途径；透明质酸和STAT3/IL-6抑制剂通过抑制NF-κB和细胞因子驱动的信号通路来作用于全身炎症途径；血管紧张素受体抑制剂则通过恢复血管张力来作用于内皮功能障碍途径。

结论
PM2.5 暴露仍然是一个严重的全球健康挑战，通过氧化应激、全身炎症、线粒体功能障碍、内皮功能障碍和表观遗传失调的相互关联途径，导致心肺疾病的发生率和死亡率增加。PM2.5 深入肺组织，在那里氧化还原活性金属（Fe、Cu）和PAHs 会引发芬顿反应和活性氧的过度产生，破坏氧化还原平衡，激活NF-κB/MAPK途径，并通过……导致线粒体损伤。

支持信息
随附的手稿中的表S1和图S1可以在支持信息中找到。