非癌性慢性疼痛患者慢性失眠患病率的估算：一项多中心横断面研究方案

《Medicine: Case Reports and Study Protocols》：Estimating the prevalence of chronic insomnia in patients with non-cancer chronic pain: Study protocol of a multicenter cross-sectional study

　　

背景：慢性非癌症疼痛（CNCP）与失眠常常并存，形成了一个双向循环，疼痛扰乱睡眠，而睡眠不佳又加剧疼痛感知。尽管越来越多的证据表明两者存在高共病率，但尚无任何研究探讨西班牙人群中这种关系。本研究旨在估计CNCP患者中慢性失眠的患病率，并探讨其与疼痛强度、睡眠质量、心理症状和药物使用的关联。

方法与分析：本研究将是一项多中心横断面患病率研究，涉及西班牙加泰罗尼亚地区15个疼痛治疗单元。正在接受专科治疗的确诊CNCP成年患者将被邀请参与。数据将在单次研究访视中通过电子病历和结构化标准化自我报告问卷收集，包括失眠严重指数量表、简明疼痛量表、匹兹堡睡眠质量指数、医院焦虑抑郁量表、心境状态剖面量表、健康调查SF-12简表以及EuroQol-5维度3等级量表。主要结局为慢性失眠的患病率。次要结局包括与疼痛严重程度、睡眠质量、情绪、生活质量和催眠药物使用的关联。将使用描述性统计和带稳健方差的Poisson回归来估计患病率比和95%置信区间。

伦理与传播：本研究已获得协调中心（Hospital del Mar研究所；参考号2025/11914）的伦理批准，并将在参与中心获得地方批准。所有参与者将签署知情同意书。研究结果将通过同行评审期刊和学术会议传播，无论结果如何。

要点：这将是首个估计西班牙慢性非癌症疼痛患者中慢性失眠患病率的多中心研究。使用广泛的、经过验证的自我报告工具组合，允许全面评估疼痛、睡眠、情绪和生活质量。横断面设计限制了因果推断和疼痛与睡眠障碍之间的时间性。可能存在选择偏倚，因为仅包括在专业疼痛治疗单元中接受积极治疗的患者。

1. 背景

睡眠和疼痛是具有重大进化意义的基本生物学过程，通过复杂的生理平衡相互作用，以维持个体功能。尽管两者的确切相互作用机制仍在研究中，但越来越多的证据支持一种动态的双向关系。疼痛可能扰乱睡眠结构（损害其恢复功能），而睡眠不足或不良睡眠可能提高疼痛敏感性，加剧现有疼痛状态，或促成新疼痛状况的发生。

慢性疼痛和睡眠障碍都很普遍，代表着重大公共卫生挑战并具有显著的社会经济影响。慢性疼痛（定义为持续超过3个月并伴有情绪痛苦或功能障碍的疼痛）可广泛分为癌症相关和非癌症相关。尽管癌症相关疼痛因生存率提高和肿瘤治疗的复杂后遗症而受到越来越多的关注，但慢性非癌症疼痛（CNCP）代表了西班牙和其他西方国家大多数病例，影响高达19%的欧洲人口。在西班牙，估计患病率略低为17%，但经济负担（每年约160亿欧元）占国内生产总值的2.5%，比例相当。

除经济负担外，慢性疼痛还严重影响生活质量，影响身体和情绪健康，以及社会、家庭和职业功能。共病很常见：在西班牙，近半数慢性疼痛患者经历共病抑郁症状，超过50%报告睡眠障碍，包括入睡困难或维持困难、失眠、阻塞性睡眠呼吸暂停和不安腿综合征。

近期诊断框架，包括《精神疾病诊断与统计手册》第五版和《国际睡眠障碍分类》第三版，已统一了失眠的诊断标准。慢性失眠现在定义为尽管有充足的睡眠机会，仍持续出现睡眠困难，每周至少3次，持续3个月或更长，并导致显著痛苦或功能障碍。尽管主要基于主观报告，但入睡潜伏期和夜间觉醒时间超过20至30分钟通常被认为是临床上相关的，具体取决于年龄组。

当前临床指南倡导对慢性疼痛管理采取综合和多学科的方法，包括解决失眠等关联状况。未治疗的失眠可能阻碍有效的疼痛控制，凸显了在此人群中评估和管理睡眠障碍的重要性。

传统上，不良睡眠被视为慢性疼痛的后果。然而，越来越多的证据支持双向关系，疼痛扰乱睡眠连续性和结构，而受损睡眠降低疼痛阈值并促进自发性疼痛。此外，慢性睡眠障碍已被证明可预测新疼痛状况的发生和现有疼痛的恶化，并可能增加无基线疼痛个体发展为慢性疼痛综合征的风险。重要的是，尽管中枢神经系统通过脑干水平的神经过滤和调节睡眠期间感觉输入的下降抑制通路来保持睡眠完整性，但疼痛可能根据伤害感受强度和个体对睡眠扰乱的脆弱性破坏这些机制。

当前证据支持慢性疼痛个体与无痛对照相比，失眠风险显著增加。前述双向关系创造了一个自我强化的恶性循环，疼痛恶化睡眠，睡眠不佳加剧疼痛感知。尽管国际估计表明50%至90%的慢性疼痛个体患有睡眠障碍，但尚无任何研究探讨西班牙人群中这种关系。确定该群体中慢性失眠的患病率和特征可为开发定制化临床路径提供信息，以改善结局并减轻这些共存状况的个人和社会负担。

在此背景下，我们的工作假设是慢性失眠是CNCP患者中普遍存在的状况。本研究的主要目标是估计该人群中的患病率。次要目标包括探讨慢性疼痛与慢性失眠（或失眠严重程度）之间的关系，探讨与睡眠质量、生活质量和镇痛治疗的各种关联，以及估计该人群中苯二氮?类和非苯二氮?类催眠药物使用的患病率。

2. 方法/设计

2.1. 研究设计、地点和人群

本研究将是一项多中心横断面患病率研究，在西班牙加泰罗尼亚地区15个中心进行，包括：Hospital del Mar、Hospital de la Santa Creu i Sant Pau、IMECBA医学与外科研究所、Vall d'Hebron大学医院、Terrasa卫生集团、Germans Trias i Pujol大学医院、Bellvitge大学医院、Viladecans医院、Moisès Broggi综合医院、Girona Doctor Josep Trueta大学医院、Centre Avantmèdic Ponent、Arnau de Vilanova大学医院、Reus Sant Joan大学医院、Tortosa Verge de la Cinta医院和Joan XXIII大学医院。

研究人群将由目前在专业疼痛治疗单元接受随访治疗的CNCP患者组成，由专家医师监督。

2.2. 入选标准

纳入标准为：18岁及以上的成年患者（不限性别），确诊CNCP，在筛查时正在疼痛治疗单元或疼痛专家处接受治疗，具有足够的认知能力理解并遵守研究程序，并签署书面知情同意书。相反，所有被认为不太可能正确配合任何研究相关程序/要求者、不愿参加者以及在研究期间任何时候撤回同意者将被排除。

2.3. 数据来源、数据收集和质量控制

本研究数据将从2个主要来源获取：患者电子病历和结构化标准化自我报告问卷组合，所有数据均在单次研究访视中收集（与横断面研究性质一致）并直接输入专门设计的电子病例报告表。

患者将由其疼痛治疗单元的主治医师接触。在告知研究信息后，将向患者提供参与者信息表并要求提供书面知情同意。获得同意后，将确认临床入选资格，包括验证CNCP诊断。如果符合条件，将收集社会人口学和临床数据。

社会人口学变量将包括年龄、生物学性别、体质指数、居住地、职业状况和教育水平。临床数据将包括CNCP诊断日期；失眠病史（包括发病日期和负责评估的专科医师，如适用）；是否存在糖尿病、高血压或抑郁症等共病（包括诊断日期，如有）；以及任何当前并发治疗，特别关注镇痛和催眠药物的记录。

然后参与者将被要求完成下方详述的与学习目标一致的经过验证的自我报告问卷组合。

协调团队将监督收集的数据质量。这包括对电子病例报告表进行集中审查以检测潜在不一致或缺失数据。发现的任何差异将与站点研究者讨论以确保数据分析前的数据完整性。

2.4. 失眠严重程度评估

失眠严重程度将使用失眠严重指数量表评估，这是一种简要的自我报告问卷，用于评估失眠症状的严重程度，包括入睡困难、维持困难以及对日常生活的影响。它包括7个条目，每个评分从0到4，总分在0到28之间。分数解释如下：0到7表示无临床显著失眠；8到14表示阈下失眠；15到21表示中度临床失眠；22到28表示重度临床失眠。

2.5. 疼痛强度评估

疼痛强度将使用数值评分量表和简明疼痛量表（BPI）评估。数值评分量表是单项测量，患者用0（无疼痛）到10（最剧烈疼痛）的尺度评估疼痛强度。在本研究中，>4分将视为表示中重度疼痛。

BPI是自我填写的工具，评估疼痛的2个关键维度：严重程度和对日常功能的干扰。它包括4个疼痛强度条目和7个疼痛干扰活动的条目，每个评分从0到10。虽然没有标准截断值，但BPI提供每个维度的平均分数以描述疼痛影响。

2.6. 其他评估

其他评估将包括睡眠质量评估、焦虑、抑郁和心境状态量化，以及生活质量评估。

睡眠质量将使用匹兹堡睡眠质量指数评估，这是一种经过验证的问卷，评估1个月内的睡眠质量和障碍。它包括19个条目，分为7个组分，产生0到21之间的总分。>5分表示睡眠质量差，具有高敏感性和特异性。

医院焦虑抑郁量表（HADS）将用于评估焦虑和抑郁。该14条目量表包括7个焦虑条目（HADS-A）和7个抑郁条目（HADS-D），每个条目评分从0到3，产生0到21之间的分量表分数。0到7分被视为正常，8到10分表示边缘，11分或以上建议临床显著焦虑或抑郁。

心境状态剖面量表将用于评估短暂的心境状态。该心理评定量表包括44个条目，评估6个情绪维度：愤怒、疲劳、精力、友好、紧张和抑郁。反应用0（完全不）到4（极度）的Likert量表评分。较高精力分数建议更多能量和积极情绪，而其他维度较低分数可能反映情绪痛苦。没有绝对截断值，但较低分数表示感知健康或功能下降。

最后，生活质量将使用SF-12健康调查和EuroQol-5维度3等级（EQ-5D-3L）工具评估。SF-12是SF-36问卷的简版，评估身体和心理健康领域的健康相关生活质量。它包括12个条目，贡献2个总结分数：身体成分总结和心理健康成分总结。EQ-5D-3L是EuroQol集团开发的标准化工具，用于评估健康状况。它包括5个维度：移动性、自我照顾、日常活动、疼痛/不适和焦虑/抑郁，每个在3个严重程度水平上评分（无问题、一些/中度问题、极端问题）。反应产生健康概况和代表患者总体健康效用的指数值。SF-12和EQ-5D-3L都没有绝对截断值，但较低分数表示感知健康或功能下降。

2.7.

**结局指标**

主要和次要结局指标及其对应的研究目的和依据汇总于表1。

**表1 主要和次要结局指标**

| 研究目的 | 结局指标 | 依据 |
|---|---|---|
| 估计慢性失眠在CNCP患者中的患病率。 | • 满足慢性失眠诊断标准的CNCP患者比例。 | 明确慢性失眠在该人群中有多普遍，对于制定整合性疼痛-睡眠干预措施和指导医疗资源配置至关重要。 |
| 探索慢性疼痛与慢性失眠（或失眠严重程度）之间的关系。 | • 中重度CNCP（NRS > 4）患者比例。• 同时具有中重度CNCP（NRS > 4）和失眠的患者比例。 | 了解疼痛严重程度与失眠之间的重叠情况，有助于完善临床表型并支持更有针对性的治疗策略。 |
| 探索CNCP与睡眠质量之间的潜在关联。 | • 睡眠质量差（PSQI > 5）的CNCP患者比例。 | 睡眠质量是一个比失眠更宽泛的概念；对其进行评估可以更全面地了解影响这些患者的睡眠障碍。 |
| 探索CNCP与焦虑之间的潜在关联。 | • 存在临床显著焦虑（HADS-A ≥ 11）的CNCP患者比例。• 同时存在失眠和临床显著焦虑（HADS-A ≥ 11）的CNCP患者比例。 | 焦虑会加剧疼痛感知和睡眠障碍。检测其共病情况可为是否需要心理治疗或药物治疗提供参考。 |
| 探索CNCP与抑郁之间的潜在关联。 | • 存在临床显著抑郁（HADS-D ≥ 11）的CNCP患者比例。• 同时存在失眠和临床显著抑郁（HADS-D ≥ 11）的CNCP患者比例。 | 抑郁是CNCP中常见的共病，也是已知的失眠慢性化因素；评估这一关联有助于识别预后不良的高危患者。 |
| 探索CNCP与情绪状态之间的潜在关联。 | • 基于POMS"精力"分量表报告积极情绪状态的CNCP患者比例。• 基于POMS"精力"分量表报告积极情绪状态的失眠CNCP患者比例。 | 积极情绪状态可能缓冲疼痛和失眠的影响。这些数据有助于更细致地评估患者的心理韧性和应对策略。 |
| 探索CNCP与幸福感/功能能力之间的潜在关联。 | • 在SF-12问卷上报告满意水平幸福感和/或功能能力的慢性失眠CNCP患者比例。• 在EQ-5D-3L问卷上报告满意水平幸福感和/或功能能力的慢性失眠CNCP患者比例。 | 这些指标为患者提供了以患者为中心的评价，说明慢性疼痛和失眠如何影响日常功能和所感知的生活质量。 |
| 估计CNCP患者中苯二氮?类和非苯二氮?类催眠药物的使用率。 | • 报告使用苯二氮?类或非苯二氮?类催眠药物的CNCP患者比例。 | 明确当前处方模式有助于评估潜在的药物过度使用、依赖风险以及该人群中是否需要实施停药方案。 |

CNCP = 慢性非癌性疼痛，EQ-5D-3L = EuroQoL-5维度-3水平量表，HADS = 医院焦虑抑郁量表，NRS = 数字评分量表，POMS = 心境状况量表，PSQI = 匹兹堡睡眠质量指数，QoL = 生活质量，SF-12 = 简短12项健康调查。

**2.8. 随访与保留策略**

鉴于本研究的横断面性质，不计划进行纵向随访。所有数据将在疼痛门诊的一次预约就诊期间或与疼痛专科医生会诊期间收集。为确保数据完整性高且参与者参与度高，研究程序将整合到临床工作流程中，以最大程度地减少额外负担。

**2.9. 样本量和统计分析**

目前尚无关于本地区慢性非癌性疼痛患者中慢性失眠患病率的信息可用于计算样本量。然而，如果我们假设被诊断为慢性疼痛的患者中慢性失眠的患病率为50%[40,41]，要使用双侧95%渐近正态置信区间（CI）实现5%的估计精度，则需要纳入385名被诊断为慢性非癌性疼痛的患者。鉴于本研究的横断面设计，认为无需在样本量估计中纳入失访率。

所有研究变量将使用适当的描述性统计方法进行描述。连续变量将根据其分布报告为均值±标准差或中位数和四分位间距。分类变量将以绝对和相对频数表示。

主要分析将包括估计慢性失眠的患病率，定义为满足诊断标准的患者数占总研究人群的比例。该估计将以95% CI呈现。次要患病率结局将以类似方式计算，遵循每种情况中分子的具体定义。

为探索次要目标中指定的关联，将采用稳健方差泊松回归模型来估计患病率比值及其对应的95% CI。P值 < .05 将被认为具有统计学显著性。

所有数据将使用R统计软件（Windows版3.6.2或更高版本）进行处理和分析（R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria）。

统计分析计划将在数据库锁定前最终确定并获得批准。它包括上述所有分析，以及敏感性分析和处理缺失数据的程序。如果发生任何偏离计划的主要结局分析的情况，将作为统计分析计划的附录记录在案。数据库关闭后不会对原始分析计划进行任何更改。

**2.10. 伦理与传播**

本研究方案已前瞻性注册（ClinicalTrial.gov: NCT07057232），并已获协调中心机构审查委员会（Hospital del Mar研究所[参考号2025/11914]）批准。各参与中心将向其各自的机构审查委员会申请进一步批准。将在进行任何研究相关程序之前，根据更新后的《赫尔辛基宣言》、良好临床实践指南以及适用的西班牙和欧洲监管要求，从所有研究参与者处获得书面知情同意。保密性将根据现行西班牙法律（LOPD 3/2018）和欧洲法规（欧盟议会和理事会2016年4月27日第2016/679号法规）予以确保。

研究结果（无论阳性还是阴性）将在研究完成后通过向同行评审的英文期刊投稿以及在相关科学会议上发表的方式进行传播。发表决定将由资助方和研究者共同协商确定。

本研究中使用和/或分析的数据集将在论文发表后立即向通信作者合理申请后提供。

**致谢**

我们感谢CERCA项目/加泰罗尼亚政府提供的机构支持，以及Germans Trias i Pujol生物统计科主任Christian Tebé博士提供的统计建议。

**作者贡献**

**概念设计：** Sebastián Videla, Vicente Moreno, Carme Martin-Pardo, Javier Medel, Mar Monerris, Marta Ferrándiz, Luís Lorente, Anna Server, Ancor Serrano, Antonio Montes。

**方法学：** Sebastián Videla。

**初稿撰写：** Sebastián Videla, Marta Ferrándiz, Luís Lorente, Thiago Carnaval, Antonio Montes。

**审阅与编辑：** Sebastián Videla, Vicente Moreno, Carme Martin-Pardo, Javier Medel, Mar Monerris, Marta Ferrándiz, Luís Lorente, Anna Server, Ancor Serrano, Thiago Carnaval, Antonio Montes。