《Frontiers in Pharmacology》：Value-based pricing of brensocatib for frequently exacerbating non-cystic fibrosis bronchiectasis in China: a China-adapted, FEV1-inclusive time-dependent markov analysis
专业摘要翻译：
目的：评估在频繁加重的非囊性纤维化支气管扩张症成人患者中，brensocatib 25 mg联合标准治疗（SC）相较于单用标准治疗的中国特异性年度价值价格（P*），并评估该估计在多大程度上依赖于将第1秒用力呼气容积（FEV1）与长期结局关联的转移假设。
方法：从中国医疗卫生体系视角构建了一个具有月循环和终身时间范围的七状态Markov队列模型。中国来源的资料用于确定目标人群、加重负担、基线微生物学、背景死亡率、资源使用、成本、贴现率及决策背景，而ASPEN试验提供了加重率比（0.81）和年度FEV1下降值（brensocatib 25 mg组为24 mL，安慰剂组为62 mL）。在基础案例分析中，队列平均FEV1通过明确的外部映射与效用和死亡率相关联。一项预先设定的结构性敏感性分析删除了上述两种映射，但保留了试验观察到的加重获益。成本和结局按每年4.5%进行贴现。主要支付意愿（WTP）阈值为每个质量调整生命年（QALY）人民币200,000元；不确定性通过配对10,000次抽样的概率敏感性分析（PSA）进行检验。
结果：在每年人民币120,000元的说明性价格下，包含FEV1的基础案例估计增量成本为人民币551,543元，增益为0.2761个QALY和0.3432个贴现生命年，以及减少0.57次终身加重。这些结果对应的增量成本效果比（ICER）为人民币1,997,665元/QALY，P*为每年人民币11,692元。药品获取费用几乎占增量成本的全部。PSA中位数P*为每年人民币11,611元（95%模拟区间：人民币4,145–19,324），在高达人民币300,000元/QALY的WTP阈值下，10,000次模拟中无一次在每年人民币120,000元的价格下具有成本效果。当中国特异性人口统计学和加重输入参数变化时，估计值变化很小。相反，删除FEV1关联路径后P*降至人民币990元/年，而假设退出后疗效持续则将其提高至人民币24,432元/年。
结论：在可获得可信中国证据的输入参数均实现本地化的前提下，包含FEV1的基础案例在WTP为人民币200,000元/QALY时估计P*为每年人民币11,692元。尽管确切估计值主要取决于52周FEV1差异的持久性及其下游后果，但总体定价含义是稳定的。基础案例和关键结构性敏感性分析的结果均远低于每年人民币120,000元的说明性价格。
论文解读
一、研究背景与问题
非囊性纤维化支气管扩张症（NCFB）是一种慢性气道疾病，以永久性支气管扩张、反复感染、中性粒细胞性炎症和肺部加重为特征。频繁加重的患者通常症状更重、医疗资源使用更多、肺功能下降更快，长期预后也更差。在中国，支气管扩张症造成了巨大且不断增长的疾病负担：一项全国城市保险研究记录了2013年至2017年诊断患病率的显著上升，随后的BE-China注册研究纳入97个中心共10,324例患者，发现其临床和微生物学特征与许多西方队列存在差异。这些患者特征、病原分布、资源使用、单位成本、死亡率和决策阈值的差异，使得国外的经济学评价难以直接转移至中国情境。
Brensocatib是一种口服可逆的二肽基肽酶-1（DPP-1）抑制剂，可减少中性粒细胞丝氨酸蛋白酶的激活。II期WILLOW和III期ASPEN试验显示其可减少肺部加重，ASPEN试验中第52周FEV1的年化下降在brensocatib 25 mg组为24 mL，安慰剂组为62 mL，组间差异为38 mL/年（95% CI 11–65）。Brensocatib于2025年8月获得美国食品药品监督管理局批准。在此背景下，研究人员开展了这项研究，旨在估算中国特异性brensocatib 25 mg联合标准治疗相较于单用标准治疗的年度价值价格，并评估该估计对转移假设的依赖程度。
二、研究内容与结论
研究人员从中国医疗卫生体系视角构建了一个七状态Markov队列模型，采用月循环和终身时间范围。模型纳入的临床状态包括：无慢性感染的稳定NCFB和加重状态、伴慢性铜绿假单胞菌（PA）或非结核分枝杆菌（NTM）感染的相应稳定和加重状态，以及死亡。基础案例中，队列平均FEV1通过明确的外部映射与效用和死亡率相关联。一项预先设定的关键结构性敏感性分析删除了两种FEV1映射，但保留了试验观察到的加重获益。中国来源的资料优先用于人群特征、疾病负担、基线微生物学、死亡率、资源使用、成本、贴现率和决策背景，随机试验提供相对治疗效果。
在每年人民币120,000元的说明性价格下，包含FEV1的基础案例产生增量成本人民币551,543元，增益0.2761 QALYs和0.3432个贴现生命年，终身加重从19.46次降至18.89次，减少0.57次，ICER为人民币1,997,665元/QALY。在WTP为人民币200,000元/QALY时，对应价值价格P*为每年人民币11,692元。药品获取费用占增量成本的绝大部分（人民币549,905元）。PSA中位数P*为每年人民币11,611元（95%模拟区间：人民币4,145–19,324），在高达人民币300,000元/QALY的WTP阈值下，10,000次模拟中无一次在说明性价格下具有成本效果。删除FEV1关联路径后P*降至人民币990元/年，而假设退出后疗效持续则将其提高至人民币24,432元/年。
该研究的重要意义在于：这是首个针对中国频繁加重NCFB人群的brensocatib价值定价评估，系统区分了可可信本地化的输入与仍需转移的假设，并通过结构性敏感性分析、确定性敏感性分析、配对PSA和信息价值分析全面展示了这些假设的影响程度。研究结论表明brensocatib需要大幅降价才能达到中国常规成本效果阈值。
三、主要关键技术方法
研究人员采用了以下主要技术方法：构建七状态Markov队列模型（包含稳定状态、加重状态和死亡，按感染状态分层），模型采用月循环和终身时间范围；通过系统文献检索（PubMed/MEDLINE和Scopus，两位评审者独立筛选）确定参数来源，中国来源优先用于人群和背景参数，ASPEN试验提供相对治疗效果；采用预先设定的结构性敏感性分析（删除FEV1映射）、确定性敏感性分析（单向）、配对10,000次抽样概率敏感性分析（PSA）全面评估不确定性；计算基础案例期望信息价值（EVPI）和分组期望部分信息价值（EVPPI）；并进行了包括转移矩阵守恒、事件核算、治疗保留记录、独立实施一致性和嵌套测试在内的模型验证。
四、研究结果
基础案例结果与治疗持续性：在每年人民币120,000元价格下，包含FEV1的基础案例产生0.2761 QALYs增益、0.3432个贴现生命年和0.57次避免的终身加重，ICER为人民币1,997,665元/QALY，P*为每年人民币11,692元。终身加重减少幅度较小是因为更长的模型生存期使患者面临加重风险的时间更长，并不反映试验率比的减弱。
确定性敏感性分析：在单向分析中，ASPEN FEV1保护差异对基础案例价值价格影响最大。在其95% CI（11–65 mL/年）范围内，P*从人民币4,046元到18,615元。贴现率、FEV1死亡率映射、稳定效用和FEV1效用映射是其次最有影响力的输入。一旦删除FEV1关联结局，加重率比成为主要驱动因素。
概率敏感性分析：在10,000次配对模拟中，基础案例的平均增量QALYs和生命年分别为0.2790和0.3441。中位数P*为每年人民币11,611元（95%模拟区间：人民币4,145–19,324）。在人民币100,000、200,000或300,000元/QALY的WTP阈值下，无一次抽样在说明性价格下具有成本效果。
本地化临床输入与结构性假设：中国特异性基线输入的变化对P*影响很小。将年加重率从1.29变化至2.01、起始年龄从60岁变化至65岁、或女性比例调整至2025年国家统计公报报告的49.0%总人口比例，P*保持在人民币11,366–11,897元范围内。基线感染状态场景范围更广，从NTM阳性亚组的人民币7,780元到感染阴性亚组的人民币12,918元。
阈值定价：在主要WTP阈值人民币200,000元/QALY下，基础案例P*为每年人民币11,692元，为说明性价格人民币120,000元的9.74%。P*随WTP近似线性上升，从人民币50,000元/QALY时的每年人民币2,655元到人民币300,000元/QALY时的每年人民币17,717元。
验证与信息价值：转移矩阵行和精确到机器精度，每项事件成本和QALY损失在发生时收取一次。第12个月时86.7%的存活患者仍在接受治疗。基础案例中位生存期在SC组为13.38年，brensocatib组为14.16年。独立实施结果在数值精度上一致。在每年人民币120,000元价格下，所有PSA抽样均支持SC，有限模拟样本中的经验人均EVPI为人民币0元。EVPI在概率决策价格每年人民币11,691元附近达到峰值，为每人人民币7,432元。EVPPI模式由FEV1治疗效果主导（人民币5,313元）。
五、讨论与结论
讨论部分的研究发现：brensocatib在说明性价格下不具有成本效果，所有预设场景均未接近每年人民币120,000元。估计值在结构上具有敏感性：删除FEV1映射将P*降至每年人民币990元，而退出后疗效持续将其提高至每年人民币24,432元。证据支持的价格远低于说明性基准，但确切值在该范围内存在不确定性。模型被更准确地描述为中国适应性而非完全本地化，因为部分输入仍依赖外部证据。研究结果与美国经济学评价一致。在政策启示方面，管理准入或基于结局的协议可能有助于解决治疗持久性、停药和FEV1轨迹的不确定性，但需在谈判价格接近模型范围时才有意义。局限性包括：FEV1治疗效果路径是主要结构不确定性；治疗持续性和事件效用存在不确定性；死亡率、微生物学、成本和安全输入必然简化；证据检索为参数导向而非正式系统综述。
研究结论：在中国证据可获得的输入参数实现本地化并测试仍需转移的假设后，包含FEV1的基础案例估计WTP为人民币200,000元/QALY时的价值年度价格为每年人民币11,692元（PSA中位数人民币11,611元）。删除所有FEV1关联结局映射后估计降至每年人民币990元。两个值均远低于每年人民币120,000元的说明性价格。核心定价含义保持不变，尽管确切估计值仍主要取决于52周FEV1差异的持续时间及其对下游结局的影响。
