《Frontiers in Oncology》：Endothelial-to-mesenchymal transition and vasculogenic mimicry in tumor vascular plasticity: a comparative bibliometric analysis and mechanistic framework
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背景：内皮-间质转化（Endothelial-to-mesenchymal transition, EndMT）与血管生成拟态（Vasculogenic mimicry, VM）是两种不同的细胞与血管可塑性形式，可能共同促进肿瘤血管适应性。尽管这两个领域在很大
背景：内皮-间质转化（Endothelial-to-mesenchymal transition, EndMT）与血管生成拟态（Vasculogenic mimicry, VM）是两种不同的细胞与血管可塑性形式，可能共同促进肿瘤血管适应性。尽管这两个领域在很大程度上各自独立发展，但新近的实验观察提示，它们在肿瘤微环境的调控下可能存在潜在的交汇点。方法：研究人员利用Web of Science核心合集（Web of Science Core Collection）与Scopus数据库，对2005年至2025年间关于EndMT与VM的文献进行了比较性文献计量学分析。通过一套自定义的开源数据融合管道进行跨库去重与撤稿筛查后，共保留4,746条记录（其中EndMT 2,056篇，VM 2,695篇）。采用bibliometrix/Biblioshiny、VOSviewer与CiteSpace软件分析了发文趋势、合作网络、关键词共现、主题结构及引文爆发情况。结果：仅有5篇文献在肿瘤学背景下同时明确涉及EndMT与VM，表明两个文献体系之间的正式重叠十分有限。然而，关键词共现、引文爆发及主题分析揭示了双方在肿瘤微环境、细胞可塑性、细胞外基质重塑及治疗抵抗等研究方向上的趋同兴趣。这些模式促使研究人员提出一个以三个潜在交汇点为核心的机制性综合框架：共享的上游信号通路（涉及TGF-β、缺氧/HIF-1α及情境依赖的Notch活性）；EndMT相关的基质与细胞外基质重塑可能促进VM的形成；以及部分或混合型细胞状态的存在。结论：EndMT与VM应被视为肿瘤血管可塑性中既相互区别又可能相互联系的组成部分，而非传统血管生成的简单替代方案。文献计量学上的趋同性为探索二者潜在相互作用提供了理论依据，但并未确立因果关系或双向调控关系。因此，研究人员提出一个可检验的概念框架：共享的微环境压力可能同时影响这两个过程，而EndMT相关的基质重塑可能为形成有利于VM发生的微环境提供一条潜在途径。空间转录组学、谱系示踪、共培养模型及类器官系统可能有助于确定这些相互作用是否在体内发生，以及是否存在相互调控关系。
1 引言
本部分阐述了肿瘤进展依赖于动态的血管生态系统，其中内皮细胞、肿瘤细胞、基质细胞及免疫细胞相互作用以支持生长、侵袭、转移及适应治疗压力。肿瘤血管化不仅限于传统的VEGF依赖性出芽式血管生成，还包括多种异质性过程，如内皮激活与状态转换、血管重塑与成熟、血管共选择、血管特化及更大微血管与小动脉网络的适应。在这些更广泛的肿瘤血管可塑性景观中，内皮-间质转化（EndMT）与血管生成拟态（VM）代表了两种不同的细胞适应形式。EndMT涉及内皮细胞向间充质样状态的转变，而VM则指侵袭性肿瘤细胞在没有常规内皮衬里的情况下形成富含细胞外基质的类血管通道的能力。两者并非简单的血管生成替代方案，而是在特定微环境条件下可能共同促进血管适应。EndMT不一定代表内皮身份的完全丧失，越来越多的证据支持存在从激活与功能障碍到部分或混合型EndMT状态乃至更稳定间充质表型的内皮反应谱系。VM则代表了肿瘤细胞可塑性的独特形式，肿瘤细胞可获得特定的内皮相关程序（如VE-钙黏蛋白和EphA2）并组织成类血管通道。抗血管生成治疗的临床相关性在血管可塑性背景下尤为明显，例如贝伐珠单抗和舒尼替尼虽广泛用于癌症治疗，但在许多实体瘤中难以实现持久应答。抵抗可通过多种情境依赖机制产生，包括代偿性促血管生成通路的激活、血管重塑与共选择、基质适应以及内皮或肿瘤细胞状态的变化。VM可能在某些肿瘤背景下成为另一种血管适应途径，尤其是在缺氧和治疗压力有利于肿瘤细胞可塑性时。EndMT同样可能在特定微环境条件下参与基质重塑与内皮可塑性。VM最早于1999年在侵袭性黑色素瘤中被报道，随后在肝细胞癌、胃癌、结直肠癌、肺癌及乳腺癌等多种实体瘤中被观察到。泛癌分析将VM与上皮-间质转化（EMT）、缺氧诱导的HIF-1α活化以及WNT/β-连环蛋白和NOTCH信号通路联系起来。在非小细胞肺癌（NSCLC）中，VM存在于约13.6%至45.2%的病例中，是预后较差的独立标志物。VM还与辅助治疗抵抗及术后复发率升高相关。EndMT最初在心脏发育中被描述，后来被确认为纤维化和肿瘤基质重塑的驱动因素。在肿瘤中，谱系示踪研究提供了内皮谱系细胞可在某些肿瘤背景下（包括黑色素瘤和胰腺癌）贡献于CAF样群体的证据。多项信号传导和微环境通路与这两个过程相关，包括TGF-β信号、缺氧驱动的HIF-1α活性及情境依赖的Notch信号。这些观察提出了EndMT与VM可能通过肿瘤微环境间接相互作用的可能性，一种合理的途径是EndMT相关的基质重塑改变细胞外基质组成、蛋白酶活性和旁分泌信号，从而有利于邻近肿瘤细胞的VM能力。尽管存在这种生物学逻辑，但EndMT与VM之间的重叠受到的直接关注相对较少，大多数研究仍将这两个过程分开处理。本研究旨在通过比较性文献计量学分析填补这一空白，并利用趋同的文献计量学信号构建一个聚焦于EndMT与VM如何在肿瘤血管可塑性框架内相互作用的机制性综合框架。
2 文献计量学分析
2.1 数据来源与检索策略：所有检索于2026年2月8日统一进行，限定2005至2025年的英文出版物，仅纳入原创研究论文和综述。使用WoSCC和Scopus的内置检索功能应用时间范围和文献类型筛选，记录以纯文本格式导出为包含完整记录和参考文献的全记录以供下游处理。
2.2 数据处理与去重：使用自定义开源数据融合管道进行自动跨库去重、字段格式标准化、撤稿文章筛查及高级检索过滤。最终去重后的EndMT主题语料库包含2,056篇出版物，VM主题语料库包含2,695篇出版物。跨主题筛选识别出5篇同时满足双重纳入标准的出版物，构成交集语料库并进行独立定性分析。
2.3 纳入与排除标准：纳入标准为2005至2025年间发表于WoSCC或Scopus的原创研究论文或综述，语言为英文；排除会议摘要、社论、信件及无实质原创内容的勘误，以及跨数据库重复文献。
2.4 文献计量学分析方法：使用R语言bibliometrix包及其Biblioshiny网页界面分析发文趋势、作者模式、机构与国家合作网络、期刊分布及引文结构。使用VOSviewer进行关键词共现分析和科学图谱绘制，可视化主题聚类和研究热点演变。使用CiteSpace进行爆发检测分析，识别新兴研究主题并追踪每个语料库内高影响力出版物的时间动态。
3 结果
3.1 双主题研究景观概述：经过系统检索、去重、撤稿筛查及文献类型和语言筛选，最终得到EndMT语料库2,056篇出版物，VM语料库2,695篇出版物，合计4,746条唯一记录。两个语料库之间仅有5篇出版物在肿瘤学背景下同时涉及EndMT和VM，构成小型交集集合并接受定性分析。
3.2 年度科研产出与引文趋势：EndMT语料库的年发文量从2005年的2篇稳步增长至2025年的299篇，呈近乎150倍的指数增长。引文趋势则呈现不同轨迹，年引文量从2005年的130次上升至2021年的8,533次峰值后下降，反映了新近出版物的引文成熟度不足。VM语料库的发文模式显示其作为更成熟的研究领域，2005年已有46篇论文，年产量波动较大但总体上升，2025年达到新高212篇。引文趋势同样复杂，2020年达到8,952次的总体最高值后逐年下降。
3.3 地理分布与国际合作：EndMT语料库涉及63个国家，中国以857篇（41.7%）领先，美国以421篇（20.5%）紧随其后。合作网络显示中国、美国和澳大利亚处于核心位置，中国不仅是最大贡献者也是主要协调枢纽。VM语料库中中国再次排名第一（1,137篇，42.2%），美国第二（560篇，20.8%），意大利、德国和日本构成第三梯队。合作网络中中国和美国作为中心枢纽，欧洲国家形成更密集的合作集群。
3.4 机构生产力与合作网络：EndMT语料库中复旦大学是合作网络的核心枢纽，哈佛医学院锚定西方集群，欧洲节点充当跨区域桥梁。VM语料库中天津医科大学以131篇出版物领先，其次为中山大学（69篇）和复旦大学（60篇）。天津医科大学的引文爆发强度最高（强度18.45，2012-2018年）。
3.5 最相关出版来源：EndMT语料库中最活跃期刊为《国际分子科学杂志》（International Journal of Molecular Sciences，59篇），其次是《科学报告》（Scientific Reports，42篇）和《细胞》（Cells，29篇），多本高影响力心血管期刊也显著出现。VM语料库则以肿瘤学开放获取期刊为主，《靶向肿瘤学》（Oncotarget，62篇）居首，其次是《国际分子科学杂志》（58篇）、《癌症》（Cancers，51篇）和《肿瘤学前沿》（Frontiers in Oncology，50篇）。
3.6 全球高被引文献：EndMT语料库中Wynn 2008年的综述以3,454次引用居首，Zeisberg等人2007年发表于《自然·医学》（Nature Medicine）的心脏纤维化EndMT开创性研究以1,862次引用位列第二。VM语料库中Lugano等人2020年的综述以1,513次引用居首，Weis和Cheresh 2011年的论文以1,454次引用紧随其后。Maniotis等人1999年的原始VM发现论文是VM网络中的核心参考文献节点。
3.7 关键词共现网络与主题聚类：EndMT语料库的关键词共现分析揭示三个主题簇：红色簇涵盖EndMT核心分子与病理学术语（纤维化、TGF-β、氧化应激等）；绿色簇反映实验与标志物方面（血管内皮钙黏蛋白、α-平滑肌肌动蛋白、波形蛋白等）；蓝色簇聚焦于转化生长因子β与肌成纤维细胞。VM语料库也显示三个主题簇：红色簇以血管生成拟态和转移为中心（缺氧、黑色素瘤、预后、内皮细胞、贝伐珠单抗、抵抗等）；绿色簇汇集化疗与耐药维度（替尼泊苷、长春新碱、甲氨蝶呤等）；蓝色簇由实验与机制性词汇锚定（代谢、炎症、免疫组织化学等）。
3.8 关键词与引文爆发检测：研究演进：EndMT语料库的引文爆发分析揭示三个演进阶段：第一阶段（约2005-2014年）奠定生物学基础，爆发词包括内皮、上皮-间质转化、分化、纤维化及最强的成纤维细胞（强度18.72）；第二阶段（约2013-2020年）转向疾病特异性背景和信号通路，TGF-β爆发强度达17.87；第三阶段（2020-2025年）聚焦机械感知、血管生物学和免疫介质，如剪切应力、血流、肿瘤坏死因子和差异基因表达。VM语料库同样分为三个阶段：第一阶段（2005-2008年爆发开始）以化疗相关术语为主，替尼泊苷爆发强度最高（40.41）；过渡期（2011-2016年）以通道形成为中心（强度10.81）；最新阶段（2019-2025年）血管生成拟态本身爆发强度达23.01，伴随抵抗（13.59）和肿瘤微环境（12.71）。
3.9 主题地图与研究前沿分析：EndMT主题地图显示以TGF-β信号、纤维化和血管内皮生物学为主的运动主题簇，以及位于高中心性低密度象限的肿瘤微环境、癌症相关成纤维细胞和基质重塑概念。VM主题地图的运动主题象限由上皮-间质转化、缺氧和肿瘤血管生成锚定，基础主题区域聚集肿瘤微环境、免疫浸润和基质相互作用术语。两个地图在基质重塑和微环境信号传导区域几乎精确重叠。
3.10 跨主题交集语料库分析：经严格双重纳入标准筛选后，最终交集语料库仅包含5篇真正在肿瘤学背景下同时论述EndMT和VM的出版物，占全部4,746篇出版物的不到0.105%。这5篇论文跨越2013至2024年，其中4篇发表于2018年后，表明对EndMT-VM交集的认识刚刚开始浮现。
4 机制分析：EndMT与血管生成拟态的分子汇聚
4.1 共享上游信号架构：TGF-β、HIF-1α与Notch：文献计量学证据指向TGF-β、缺氧/HIF-1α和Notch相关信号作为两个领域间潜在的机制汇聚区域。TGF-β信号是EndMT最熟悉的驱动因素之一，通过Smad2/3通路及MAPK、PI3K/Akt和Rho GTP酶等非经典分支发挥作用，导致内皮标志物下降和间充质特征获得，由Snail、Slug、Twist、ZEB1等转录因子引导。相同的转录因子集对肿瘤细胞中的VM也至关重要，当这些因子活跃时，肿瘤细胞开始表达VE-钙黏蛋白和EphA2，从而获得形成VM结构的能力。缺氧通过HIF-1α作为两条通路的核心驱动因素：在EndMT中，HIF-1α可直接激活Snail并结合TGF-β/Smad信号；在VM中，HIF-1α可结合VE-钙黏蛋白启动子中的缺氧反应元件驱动异位表达，同时提升EphA2、Twist、Nodal和COX-2水平。Notch信号的解释需要特别考虑情境依赖性，不同受体-配体组合可产生不同甚至相反的内皮反应，其在EndMT和VM中的效应取决于受体-配体配置、细胞类型和微环境背景。
4.2 基质界面：EndMT衍生的CAFs、ECM重塑与VM容许性：文献计量学模式直接指向基质微环境界面。EndMT共现网络中的绿色外周簇汇集了细胞外基质、肌成纤维细胞、血管营养因子和表型等术语，标志着EndMT研究与肿瘤生物学及VM最紧密对齐的区域。谱系示踪研究提供了内皮谱系细胞可在某些肿瘤背景下贡献于CAF样群体的证据。EndMT衍生的CAFs参与MMP-CAF-ECM轴，MMP-2和MT1-MMP进一步驱动基质重塑和基底膜破坏。此外，EndMT衍生CAFs分泌的TGF-β1、CXCL12和HGF可促进邻近癌细胞的EMT，由于EMT与VM共享多个关键转录调控因子，CAF驱动的旁分泌EMT诱导可能降低邻近肿瘤细胞中VM激活的阈值。CAF衍生的层粘连蛋白与肿瘤细胞上的整合素α6β4相互作用触发迁移，该信号通路部分与VM管形成涉及的途径汇聚。
4.3 部分表型与混合过渡状态作为机制桥梁：两个过程都依赖于分级和可逆的表型转变而非清晰的二元转换。部分或混合型EndMT的概念已获得实质性实验支持，体内肿瘤源性内皮细胞群体包含共表达内皮和间充质标志物的细胞。部分EndMT是短暂且可逆的，受促EndMT信号与内皮维持信号之间的平衡调节。部分上皮/间充质（E/M）混合细胞比纯粹上皮或间充质细胞表现出更强的致瘤特性，包括癌症干细胞（CSC）特征、增强的转移能力、集体迁移和治疗抵抗。在VM方面，混合E/M状态与更高的VM能力相关，因为VM可能需要间充质程序（由Snail和VE-钙黏蛋白/EphA2表达驱动）与部分上皮细胞的凝聚力和通道形成能力的结合。
4.4 EndMT与VM在抗血管生成治疗背景下的作用：抗血管生成药物如贝伐珠单抗和舒尼替尼可根据肿瘤类型、治疗药物、剂量、治疗持续时间和基线血管状态产生不同的血管反应。实验研究表明，VEGF靶向治疗可在特定肿瘤模型中增加缺氧相关的VM，例如短期贝伐珠单抗治疗增加了卵巢癌模型中的HIF-1α表达和VM通道密度。舒尼替尼也被报道通过缺氧相关机制促进VM相关的肿瘤细胞可塑性。然而，这些发现不应推广至所有抗血管生成疗法或肿瘤类型。
