12周24式太极拳对绝经后轻度认知障碍女性认知功能、脑灌注及血管功能的影响：一项探索性随机对照试验

《Frontiers in Aging Neuroscience》：Effects of 12-week 24-form Tai Chi on cognitive function, cerebral perfusion, and vascular function in postmenopausal women with mild cognitive impairment: an exploratory randomized controlled trial

　　

背景： 绝经后女性发生轻度认知障碍（mild cognitive impairment，MCI）的风险增加，血管及脑血管功能障碍可能促成这一易感性的升高。太极拳已被证明对认知功能有益，但其在该高风险人群中对脑血管健康的影响仍缺乏充分定义。本研究旨在评估12周太极拳干预对伴有MCI的绝经后女性认知表现、脑灌注及循环血管舒缩和阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）相关生物标志物的影响。 方法： 本项单中心、平行分组、开放标签的探索性随机对照试验于2023年6月至2024年9月在中国福州开展。40名伴有MCI的绝经后女性按1:1比例采用区组随机化方法分配至12周监督下24式太极拳项目组或健康教育对照组。主要和次要结局包括蒙特利尔认知评估（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）总分及各领域得分、认知相关脑区脑血流量（cerebral blood flow，CBF）、循环血管舒缩因子及血清AD相关生物标志物。 结果： 与健康教育对照组相比，太极拳组在MoCA总分（β = 4.95，p < 0.001）以及延迟回忆（β = 1.50）、视空间/执行功能（β = 1.10）和注意力（β = 1.05）方面表现出更大改善（均p < 0.001）。太极拳还与全脑及区域CBF的更大增幅相关，包括全脑CBF显著的组别×时间交互效应（β = 15.29，p < 0.001），同时血浆一氧化氮（nitric oxide，NO）升高（β = 10.41，p < 0.001），内皮素-1/NO（ET-1/NO）比值降低（β = ?0.97，p = 0.004），以及循环总tau（T-tau）（β = ?255.45，p < 0.001）、磷酸化tau（P-tau）（β = ?135.67，p < 0.001）和淀粉样蛋白β1–42（Aβ1–42）（β = ?169.41，p < 0.001）更大程度的下降。未发生与干预相关的不良事件。 结论： 12周标准化24式太极拳项目与绝经后MCI女性MoCA评估的整体认知表现改善相关。这些认知变化伴随脑灌注增加、更有利的血管舒缩特征以及循环AD相关生物标志物的降低。太极拳似乎是该脆弱人群可行且耐受性良好的非药物干预措施。 临床试验注册： ChiCTR2300068871。

论文解读

一、研究背景与目的

阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）是全球痴呆的首要病因，给社会带来沉重且不断增长的经济负担。轻度认知障碍（mild cognitive impairment，MCI）被视为AD的前驱阶段，是早期干预的关键窗口期，及时管理可能延缓或阻止向不可逆痴呆的进展。在中国，估计约有3800万60岁及以上成年人患有MCI（患病率15.5%），女性的风险是同龄男性的1.51倍。纵向研究显示约25.5%的MCI患者在5年内进展为AD。值得注意的是，绝经后女性在该负担中占不成比例的比例，其认知衰退速度和向AD转化的风险均高于男性。

这种增加的易感性可能部分与绝经后内源性雌激素下降有关。雌激素在维持脑血管稳态和神经血管单元功能完整性方面发挥重要作用，参与调节脑血流量（cerebral blood flow，CBF）以响应神经元代谢需求。这些血管调节机制的破坏现被认为是AD病理发生的早期上游驱动因素。雌激素缺乏通过多种相互关联的机制破坏脑血管调节，包括下调内皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）信号和上调血管收缩通路（如内皮素-1，endothelin-1，ET-1），从而损害脑血管舒缩反应性并促进认知关键区域（包括海马、前额叶皮层和前扣带皮层）的慢性低灌注。

目前尚无获批药物能可靠逆转MCI的认知损害。疾病修饰性抗淀粉样蛋白疗法主要适用于早期AD，且受高成本、安全性问题以及在绝经后女性中可能疗效降低的限制。这些局限凸显了对该高风险人群安全、可及且可行的非药物策略的需求。

太极拳是一种整合协调运动、控制呼吸和专注注意力的传统身心练习，已被证明与老年MCI患者认知功能改善相关。然而，既往随机对照试验大多纳入混合性别人群，未按绝经状态进行分层分析或专门在绝经后女性中开展试验。此外，干预方案和结局测量的异质性显著，太极拳认知获益的生物学机制仍未得到充分表征。本研究旨在通过同时考察认知表现、脑灌注、循环血管舒缩因子和AD相关生物标志物，填补这一空白。

二、研究设计与主要方法

研究人员开展了一项单中心、平行分组、开放标签的探索性随机对照试验，于2023年6月至2024年9月在中国福州的福建中医药大学附属第二人民医院进行。研究对象为从该院老年科、神经内科及健康管理中心连续招募的绝经后MCI女性。纳入标准包括：50–75岁绝经后女性（≥12个月无病理性原因的闭经，无子宫切除或双侧卵巢切除史，入组前6个月内未接受激素替代治疗，3个月内未使用认知增强草药产品或补充剂）；基于Petersen标准（2004）和中国痴呆与认知障碍诊治指南诊断为MCI；教育校正的蒙特利尔认知评估（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）中文版得分为18–25；无中等强度运动禁忌且前3个月无规律结构化运动。排除标准包括影响认知的神经系统疾病、严重精神疾病、3个月内使用影响认知的药物、严重器官功能障碍或恶性肿瘤等。

40名符合条件的参与者按1:1比例采用区组随机化（区组大小为4）分配至太极拳组（n = 20）或健康教育对照组（n = 20）。分配隐藏通过按顺序编号、不透明、密封的信封维持。结局评估者、MRI阅片者、实验室人员和统计学家在研究期间对分组保持盲态。

太极拳组在标准化教育基础上接受12周监督下24式简化太极拳训练（国家体育总局1956年制定），每周3次，每次60分钟（含5分钟热身、50分钟太极拳练习、5分钟整理活动），运动强度维持在中等等级（40–60%年龄预测最大心率，对应Borg主观疲劳评分为11–13）。健康教育对照组仅接受标准化MCI预防与管理教育（每周2次，每次≥15分钟），作为非运动参照条件。所有参与者均接受相同的标准化教育内容。

主要结局为MoCA总分变化。次要结局包括MoCA各领域得分、CBF、循环血管舒缩因子和AD相关生物标志物。CBF采用3.0T MRI（Signa HDX，GE Healthcare）伪连续动脉自旋标记（pseudo-continuous arterial spin labeling，pCASL）序列测量，预设感兴趣区（regions of interest，ROIs）包括双侧额中回、前扣带皮层、海马和海马旁回。循环血管舒缩因子包括血浆一氧化氮（nitric oxide，NO）、ET-1、前列环素（prostacyclin，PGI₂）和血栓素A₂（thromboxane A₂，TXA₂），并计算ET-1/NO和TXA₂/PGI₂比值。AD相关生物标志物包括血清总tau（T-tau）、磷酸化tau（P-tau）和淀粉样蛋白β_1-42（Aβ_1-42）。统计分析采用线性混合效应模型（linear mixed-effects models，LMMs），以组别、时间和组别×时间交互为固定效应，参与者特异性随机截距为随机效应，组别×时间交互作为干预效应的主要检验。

三、研究结果

3.1 参与者流程

2023年6月至2024年9月期间，共筛查56名疑似MCI的绝经后女性，16人被排除（5人不符合纳入标准，6人符合排除标准，5人拒绝参与）。剩余40名参与者按1:1随机分配至太极拳组（n = 20）或健康教育对照组（n = 20）。所有随机化参与者均完成12周干预和干预后评估，无退出或失访，意向性治疗（intention-to-treat，ITT）与符合方案（per-protocol，PP）人群一致。

3.2 主要结局：MoCA评估的整体认知表现

主要LMM显示MoCA总分存在显著的组别×时间交互效应（β = 4.95，95% CI [3.98, 5.92]；p < 0.001），表明太极拳组从基线到干预后的整体认知表现改善大于健康教育对照组，Cohen's d为3.28（95% CI [2.32, 4.24]）。在七个探索性MoCA领域得分中，经Bonferroni校正（p < 0.007）后，视空间/执行功能（β = 1.10，95% CI [0.69, 1.51]）、注意力（β = 1.05，95% CI [0.60, 1.50]）和延迟回忆（β = 1.50，95% CI [1.13, 1.87]）的组别×时间交互仍具有统计学显著性（均p < 0.001）。命名、语言、抽象和定向领域在多重性校正阈值下未检测到显著交互。基线×组别交互模型显示基线MoCA得分与治疗组之间存在显著交互（β = ?0.69，95% CI [?1.28, ?0.10]；p = 0.023），简单斜率分析显示在基线MoCA得分的第25百分位、中位数和第75百分位处，干预后MoCA得分的组间差异均显著（调整后均差分别为5.58、4.92和4.19，均p < 0.001），方向和显著性在各基线水平保持一致。

3.3 次要结局：脑血流量

LMM显示全脑平均CBF和全部八个预设认知相关脑区的CBF均存在显著的组别×时间交互效应（均p < 0.001）。全脑平均CBF在太极拳组的增幅显著大于对照组（β = 15.29，95% CI [12.58, 17.99]；p < 0.001；Cohen's d = 3.62，95% CI [2.60, 4.64]）。描述性数据显示，太极拳组全脑平均CBF从49.84 ± 3.87增至60.13 ± 4.36 mL·100 g^?1·min^?1，而对照组从51.58 ± 3.74降至46.58 ± 4.23 mL·100 g^?1·min^?1。所有区域CBF的β估计值范围为6.58至15.36，Cohen's d范围为1.60至3.48，标准化效应最大的区域为左侧和右侧海马旁回（Cohen's d分别为3.48和2.93）。基线CBF×组别交互模型显示显著交互（β = 0.70，95% CI [0.06, 1.33]；p = 0.032），简单斜率分析显示在基线CBF第25百分位、中位数和第75百分位处组间差异均显著（调整后均差分别为12.84、14.43和16.68，均p < 0.001）。

3.4 次要结局：循环血管舒缩因子

LMM显示血浆NO（p < 0.001）、ET-1（p = 0.039）和ET-1/NO比值（p = 0.004）存在显著的组别×时间交互效应，但PGI₂、TXA₂和TXA₂/PGI₂比值未达显著。太极拳组NO增幅显著大于对照组（β = 10.41，95% CI [5.02, 15.79]；p < 0.001；Cohen's d = 1.21，95% CI [0.54, 1.89]）。ET-1在太极拳组降幅更大（β = ?29.04，95% CI [?56.59, ?1.48]；p = 0.039；Cohen's d = ?0.67，95% CI [?1.31, ?0.03]），ET-1/NO比值同样降幅更大（β = ?0.97，95% CI [?1.61, ?0.34]；p = 0.004；Cohen's d = ?0.98，95% CI [?1.64, ?0.32]）。基线校正的ANCOVA敏感性分析中，ET-1效应在基线校正后未达统计学显著性（p = 0.092）。

3.5 次要结局：血清AD相关生物标志物

LMM显示全部三种循环AD相关生物标志物均存在显著的组别×时间交互效应（均p < 0.001）。与对照组相比，太极拳组T-tau（β = ?255.45，95% CI [?349.12, ?161.78]；p < 0.001；Cohen's d = ?1.75，95% CI [?2.49, ?1.01]）、P-tau（β = ?135.67，95% CI [?201.68, ?69.66]；p < 0.001；Cohen's d = ?1.32，95% CI [?2.01, ?0.63]）和Aβ_1-42（β = ?169.41，95% CI [?255.73, ?83.08]；p < 0.001；Cohen's d = ?1.26，95% CI [?1.94, ?0.58]）均表现出更大程度的下降。基线校正的ANCOVA敏感性分析结果一致，三种标志物在基线校正后均保持统计学显著性（均p < 0.001）。

3.6 MoCA总分变化与脑血管及AD相关生物标志物的相关性

探索性分析显示，MoCA总分改善与全脑平均CBF变化（r_s = 0.781，95% CI [0.620, 0.879]；p < 0.001）和血浆NO变化（r_s = 0.462，95% CI [0.176, 0.676]；p = 0.003）呈正相关。与血清T-tau（r_s = ?0.622，95% CI [?0.783, ?0.391]；p < 0.001）、P-tau（r_s = ?0.450，95% CI [?0.667, ?0.161]；p = 0.004）和Aβ_1-42（r_s = ?0.489，95% CI [?0.695, ?0.207]；p = 0.001）变化呈负相关。在Bonferroni校正阈值p < 0.008下，MoCA总分变化与血浆ET-1变化之间未检测到显著关联。

3.7 安全性结局

太极拳组平均出勤率为92.5%，所有参与者均达到预设的≥80%依从性阈值。两组均未报告与干预相关的不良事件。所有报告的不良事件均为轻度（CTCAE 5.0版1级），无中度或重度不良事件。对照组出现1例一过性血压升高，太极拳组出现1例轻度膝关节不适（第3天发生，休息后24小时内自行缓解，无复发），均被判定与干预无关。非干预相关不良事件发生率低且两组相当（5.0% vs. 5.0%）。

四、讨论与结论

本研究显示，12周标准化24式太极拳项目与绝经后MCI女性认知功能改善相关，改善不仅体现在整体认知，还体现在早期认知衰退中特别脆弱的领域，包括延迟回忆、视空间/执行功能和注意力。这些效应伴随脑血管结局的趋同变化，包括认知相关区域静息CBF增加、更有利的血管舒缩特征（NO升高、ET-1降低、ET-1/NO比值降低）以及循环AD相关生物标志物（T-tau、P-tau和Aβ_1-42）的降低。

观察到的静息CBF变化大于许多既往运动研究报道的效应，但直接定量比较受限，因为既往荟萃分析主要评估经颅多普勒衍生的脑血流速度而非ASL衍生的组织CBF。ROI测量重复性良好（变异系数3.2–5.7%），表明ROI重复勾画所致的变异性远小于观察到的组间差异。然而，这些估计不构成完整ASL采集和量化过程的测试-重测评估。ASL衍生的静息CBF受多种生理和方法学因素影响，包括动脉通过时间、血管CO₂反应性、全身血流动力学状态、水合状态和采集相关变异性，因此这些发现应谨慎解读。

较大组间差异可能归因于几个因素：太极拳组基线全脑CBF相对较低（49.84 mL·100 g^?1·min^?1），可能留有更大的改善空间；对照组在12周内全脑CBF下降约10%，贡献了观察到的组间对比；本研究聚焦于绝经后MCI女性，该人群脑血管脆弱性增加，可能对靶向血管功能的干预反应更佳。鉴于探索性设计、小样本量以及缺乏时间和注意力匹配的主动对照，观察到的CBF效应幅度不应被解读为临床疗效的确定性证据，这些发现具有假设生成性质，需在采用标准化ASL方案和独立测试-重测评估的更大规模研究中加以确认。

绝经后雌激素丧失导致内皮功能障碍、慢性神经炎症、脑灌注减少、血脑屏障破坏和AD病理加速。太极拳可能通过相同通路赋予认知获益：降低全身和中枢炎症、增强神经元和内皮细胞线粒体生物发生和功能、通过上调紧密连接蛋白维持血脑屏障完整性。本研究在绝经后女性中提供了靶向证据，显示太极拳与NO水平升高和ET-1/NO比值降低相关，与内皮功能改善一致。NO变化与认知表现之间的关联进一步支持血管舒缩调节作为连接干预与认知获益的关键通路。

尽管两组均显示血管收缩标志物（ET-1和TXA₂）下降，但仅太极拳组表现出有意义的认知改善。可能原因包括：仅太极拳导致NO显著升高，而NO是活动依赖性血管舒张的关键介质，仅降低血管收缩因子在缺乏充分NO信号的情况下不太可能改善血管反应性和脑灌注；这些差异反映在脑灌注上，太极拳组所有区域CBF均增加而对照组在12周内下降；太极拳整合协调运动、控制呼吸和专注注意力，可能影响自主神经和血管调节。

研究结论： 12周标准化24式太极拳项目与绝经后MCI女性MoCA评估的整体认知表现改善相关。这些认知变化伴随脑灌注增加、更有利的血管舒缩特征以及循环AD相关生物标志物的降低。太极拳似乎是该脆弱人群可行且耐受性良好的非药物干预措施。