《Frontiers in Pharmacology》：Ocular safety signals of sphingosine-1-phosphate receptor modulators in postmarketing surveillance
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背景：鞘氨醇-1-磷酸（S1P）受体调节剂用于免疫介导疾病，黄斑水肿是已经确立的眼部不良反应。然而，针对全部五种已批准药物的眼部焦点、类别级上市后报告特征仍未被充分刻画。
方法：研究人员分析了2004年第一季度至2026年第一季度美国食品药品监督管理局不良
背景：鞘氨醇-1-磷酸（S1P）受体调节剂用于免疫介导疾病，黄斑水肿是已经确立的眼部不良反应。然而，针对全部五种已批准药物的眼部焦点、类别级上市后报告特征仍未被充分刻画。
方法：研究人员分析了2004年第一季度至2026年第一季度美国食品药品监督管理局不良事件报告系统（FAERS）数据，采用报告级去重、批准时间窗和主要可疑暴露。使用包含52个首选术语（PT）字符串的精选集评估眼部事件。敏感性分析包括报告级黄斑/视网膜水肿汇总、同适应症活性对照、时间和稀疏数据分析、限制性经验贝叶斯评估，以及加拿大警戒数据库的外部验证。对汇总表型评估了确切日期至发病时间。
结果：主要队列包括98,843份主要可疑报告，其中8,812份（8.9%）为眼部报告，代表12,088个独特的眼部报告–PT对。在类别层面，21个眼部PT满足主要信号标准；黄斑水肿显示出最强的解剖特异性信号（n＝947；报告比值比[ROR]，48.18；95%置信区间[CI]，44.84–51.76）。芬戈莫德信号谱最广；黄斑水肿是西波尼莫德和奥扎尼莫德的主要解剖特异性信号。泊奈莫德无PT满足主要标准，依曲莫德黄斑水肿估计值稀疏（n＝11）。36个主要药物–PT信号中，13个为高，22个为中，1个为低。报告级汇总得到类别级ROR为29.47（95% CI，27.62–31.45）。在适应症限制的多发性硬化分析中，与所有非S1P疾病修正治疗相比，关联仍升高（ROR，43.85；95% CI，35.75–53.78），而溃疡性结肠炎/炎症性肠病分析稀疏且为探索性。对于芬戈莫德，排除获批后前两年后关联持续（ROR，45.79；95% CI，37.26–56.26）。芬戈莫德中位发病时间为93.0天，西波尼莫德为15.5天。加拿大警戒数据库显示一致的类别级关联（ROR，74.00；95% CI，59.30–92.35）。
结论：黄斑/视网膜水肿是S1P受体调节剂类别中最一致的眼部报告模式。在表型汇总和适应症限制分析后关联仍然明显，并且在加拿大警戒数据库中也观察到。新药数据稀疏和残余混杂限制了比较性解释。
鞘氨醇-1-磷酸（S1P）受体调节剂是口服免疫调节药物，用于治疗复发型多发性硬化（MS）和溃疡性结肠炎（UC）。这类药物通过功能性拮抗S1P受体，减少淋巴细胞从淋巴组织流出，从而限制炎症细胞向靶器官迁移。芬戈莫德是该类首个获批药物，随后出现了更具受体选择性的西波尼莫德、奥扎尼莫德、泊奈莫德和依曲莫德。眼部不良事件是这类药物的已知安全性问题，其中黄斑水肿是最具特征的并发症。临床试验对这类罕见事件通常检验效能不足，上市后自发报告系统可提供补充信息。然而，此前尚无针对全部五种已批准药物的眼部焦点、类别级上市后报告特征的系统刻画。为此，研究人员利用美国FDA不良事件报告系统（FAERS）开展了本项药物警戒研究。
研究人员通过该研究得出了明确结论：黄斑/视网膜水肿是S1P受体调节剂类别中最一致的眼部报告模式，该关联在报告级表型汇总和适应症限制分析后仍然明显，并在加拿大警戒数据库中得到验证。研究扩展了全类别上市后眼部报告特征的证据，但新药数据稀疏和残余混杂限制了药物间的比较性解释。
在技术方法方面，研究人员使用了FAERS 2004年第一季度至2026年第一季度的数据，主要队列为报告级去重后98,843份以S1P受体调节剂为主要可疑药物的报告。分析采用报告级去重、药物特异性批准时间窗和主要可疑暴露限定。不良事件按照MedDRA首选术语（PT）进行识别，使用含52个PT的眼部事件精选集。不成比例分析计算了报告比值比（ROR）、比例报告比（PRR）、信息成分（IC）和Pearson卡方，并定义了主要信号标准。敏感性分析包括报告级黄斑/视网膜水肿表型汇总、同适应症活性对照、时间分层、稀疏数据限制性经验贝叶斯分析，以及加拿大警戒数据库的外部验证。时间至发病（TTO）分析仅使用具有确切日期的报告。
研究结果部分包括以下内容。
整体报告特征：从21,881,120条FAERS原始DEMO行中，经过去重和批准时间窗筛选，最终纳入98,843份主要可疑报告，其中8,812份（8.9%）为眼部不良事件报告，共12,088个独特的眼部报告–PT对。芬戈莫德占主要可疑报告的81.7%，眼部报告比例为9.5%；西波尼莫德、奥扎尼莫德、泊奈莫德和依曲莫德分别为8.2%、4.2%、4.0%和5.4%。
类别级眼部报告信号：在类别水平，21个眼部PT满足主要信号标准，其中7个为后段/视网膜-黄斑-脉络膜PT，14个为非特异性眼部/视觉症状PT。黄斑水肿的报道数量最多且不成比例估计最强（n＝947，ROR＝48.18，95% CI 44.84–51.76）。其他后段信号包括视网膜水肿、囊样黄斑水肿、视网膜疾病、黄斑病变、脉络膜视网膜病变和视网膜出血。
药物特异性眼部报告信号：芬戈莫德信号谱最广，包含黄斑水肿、视网膜水肿、囊样黄斑水肿、视网膜出血、黄斑病变、视网膜疾病和脉络膜视网膜病变7个后段信号；西波尼莫德仅黄斑水肿为唯一后段解剖特异性信号；奥扎尼莫德有视觉损害、视觉模糊和黄斑水肿3个信号；泊奈莫德无PT满足主要信号标准；依曲莫德黄斑水肿信号稀疏（n＝11），但经验贝叶斯分析支持。
敏感性及稳健性分析：36个主要药物–PT信号中，13个评为高稳健性，22个为中等，1个为低。34-PT敏感性子集、主要或次要可疑扩展定义、全期比较器均保留了绝大多数信号。
报告级表型汇总：将黄斑水肿、囊样黄斑水肿和视网膜水肿在报告级汇总后，类别级ROR为29.47（95% CI 27.62–31.45），芬戈莫德、西波尼莫德和奥扎尼莫德的估计均升高，泊奈莫德和依曲莫德仍稀疏。
适应症限制的活性对照和时间敏感性：在MS适应症限制分析中，类别级黄斑/视网膜水肿表型与非S1P疾病修正治疗相比ROR为43.85（95% CI 35.75–53.78）。排除芬戈莫德获批后前两年后ROR为45.79（95% CI 37.26–56.26）。UC/IBD分析事件数稀疏，仅作探索性解释。
多重检验和稀疏数据评估：Benjamini-Hochberg校正后，260个药物-PT检验中61个q≤0.05，52个类别-PT检验中29个q≤0.05；许多估计（尤其新药）基于的靶事件数少于20，被判为稀疏。
TTO分析：芬戈莫德报告级黄斑/视网膜水肿表型的中位TTO为93.0天，西波尼莫德为15.5天；其他药物因有效间隔不足未报告中位数。
加拿大警戒外部验证：在加拿大警戒数据库中，类别级黄斑/视网膜水肿表型的ROR为74.00（95% CI 59.30–92.35），支持FAERS的主要发现。
在讨论部分，研究人员指出黄斑水肿信号与既往已知安全性一致，并引用机制文献提示S1P信号在内皮屏障调节、血管通透性和视网膜稳态中具有重要作用。非特异性视觉症状如视觉损害、视觉模糊、复视、闪光感等应与MS本身或IBD眼外表现导致的混淆区别解读。局限性包括自发报告系统固有的漏报、刺激报告、缺少暴露人群分母、低计数事件估计不稳定，以及不同药物间上市时间、市场暴露、适应症和监测行为差异带来的残余混杂。
研究结论部分可翻译为：总之，黄斑/视网膜水肿是S1P受体调节剂类别中最一致的眼部报告模式，而其他后段和非特异性视觉信号在不同药物间存在差异。该关联在报告级表型汇总和适应症限制的MS分析后仍然明显，并在加拿大警戒数据库的类别级分析中同样观察到。这些发现扩展了对全部五种已批准S1P受体调节剂眼部报告特征的上市后刻画，但新药数据稀疏和残余混杂限制了比较性解释。
