代谢功能障碍与脑结构及默认模式网络功能连接的神经影像学关联：来自HABS-HD队列的证据

《Frontiers in Neuroscience》：Metabolic dysfunction associates with neuroimaging measures of brain structure and connectivity

　　

代谢综合征（Metabolic Syndrome, MetS）和胰岛素抵抗是阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease, AD）的公认危险因素，并与脑结构和功能的改变（包括默认模式网络（Default Mode Network, DMN）内）相关。在本研究中，研究人员利用“健康与衰老大脑研究：健康差异（Health and Aging Brain Study: Health Disparities, HABS-HD）”队列的数据，考察了代谢功能障碍、脑结构和DMN功能连接之间的关联。参与者被分类为认知未受损（cognitively unimpaired, CU；n=1,045；平均年龄=66.1岁；65%为女性）、轻度认知障碍（mild cognitive impairment, MCI；n=186；平均年龄=66.5岁；52%为女性）或痴呆（n=76；平均年龄=69.0岁；47%为女性）。结果显示，在不同诊断组中，AD易感区域的皮层厚度随认知状态和糖化血红蛋白（Hemoglobin A1c, HbA₁c）分组而变化，其中在CU队列中观察到的效应最强。HbA₁c分组还与白质微结构相关，包括在CU个体中，前放射冠的各向异性分数（fractional anisotropy, FA）随血糖类别（正常血糖>糖尿病前期>糖尿病）呈阶梯式降低。后部默认模式网络（posterior DMN, pDMN）的功能连接显示出认知状态和HbA₁c分组的主效应。使用连续的心血管代谢风险指数（MetS-Z）时，在CU队列中，pDMN连接随心血管代谢负担增加而线性下降，而其他DMN子网络则与MetS-Z呈正相关。讨论：这些发现提示心血管代谢风险与DMN组织之间存在网络特异性的关联，这种关联在MCI（痴呆前的临床状态）个体以及在一定程度上在认知未受损个体中均可检测到。需要纵向分析来确定代谢功能障碍是否预示DMN连接随时间出现不同轨迹。

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）是最常见的痴呆类型，尽管其神经病理学定义依赖淀粉样蛋白β（amyloid beta, Aβ）和tau神经原纤维缠结，但该疾病同时与代谢损伤、血管功能障碍和神经炎症相关。2型糖尿病和胰岛素抵抗是AD公认的危险因素，代谢综合征（Metabolic Syndrome, MetS）可能通过血糖调节异常、低血糖、全身炎症或精神疾病等途径加速认知衰退。既往研究表明，2型糖尿病与认知下降加速、全脑体积减少、海马体积丢失及Aβ沉积增加有关。静息态功能磁共振成像（resting-state fMRI, rsfMRI）可刻画默认模式网络（Default Mode Network, DMN）的功能连接；在2型糖尿病和糖尿病前期个体中，DMN功能连接已出现改变，且DMN区域也是AD中最早积累神经病理的部位。然而，已有研究多依赖较小样本和同质人群，难以区分早期代谢效应与下游神经退行过程。为此，研究人员利用“健康与衰老大脑研究-健康差异（Health and Aging Brain Study-Health Disparities, HABS-HD）”队列，整合结构、扩散和功能神经影像，系统考察心血管代谢风险与多种脑指标的关系。

研究人员从HABS-HD的非西班牙裔白人（NHW）与墨西哥裔美国人分支中纳入1307名参与者（认知未受损CU 1045名、MCI 186名、痴呆76名），采用HbA₁c分组（正常血糖、糖尿病前期、糖尿病）和代谢综合征Z评分（MetS-Z）分别作为分类和连续代谢风险指标，检测皮层厚度、海马体积、白质微结构及DMN六个子网络的功能连接。研究假设代谢功能障碍与DMN功能连接改变相关，且效应可在MCI阶段甚至认知未受损者中出现。

研究采用HABS-HD队列的3T Siemens MAGNETOM Skyra MRI数据，包括T1加权MPRAGE、扩散张量成像（DTI）和rsfMRI。rsfMRI经FSL工具预处理（MCFLIRT运动校正、场图畸变校正、BET脑提取、5mm平滑、高通滤波和FNIRT配准），使用MELODIC进行空间独立成分分析（ICA），FIX去除噪声，组级ICA识别DMN子网络，再用双重回归生成个体水平网络图，并以阈值化掩模的中位值作为功能连接度量。皮层厚度和DTI标量由HABS-HD团队提供，采用Freesurfer和ROI分析。统计使用MANCOVA/ANCOVA，协变量包括年龄、性别、颅内体积和运动，Sidak法校正多重比较。

### 3.1 皮层厚度随认知状态和HbA₁c分组变化

通过MANCOVA分析皮层厚度和海马体积，结果显示多个AD易感区域（双侧颞上沟岸、内嗅皮层、下顶叶、楔前叶、上顶叶、颞上叶、缘上回、右岛叶及AD meta-ROI）存在认知状态主效应；痴呆组较CU组普遍显示皮层厚度降低或海马体积减少，仅右岛叶和meta-ROI在CU与MCI之间存在显著差异。双侧海马体积和内嗅皮层厚度未受HbA₁c分组影响；但多个区域显示HbA₁c分组与认知状态的共同效应，且CU组内效应最强。这表明皮层厚度变化在认知未受损阶段已与血糖状态相关。

### 3.2 白质微结构显示认知和血糖状态的改变