《Frontiers in Neuroscience》：PRNP D178N-129MM prion disease: Creutzfeldt-Jakob disease-like cortical ribboning without prominent early insomnia
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背景： PRNP p.Asp178Asn（D178N）突变位于携带甲硫氨酸的129密码子等位基因上，经典上与致死性家族性失眠症（FFI）相关，但部分携带者会发展出类似克雅氏病（CJD）的表型。
病例报告与发现： 研究人员报告了一例59岁女性患者，病程两个月，表
背景： PRNP p.Asp178Asn（D178N）突变位于携带甲硫氨酸的129密码子等位基因上，经典上与致死性家族性失眠症（FFI）相关，但部分携带者会发展出类似克雅氏病（CJD）的表型。
病例报告与发现： 研究人员报告了一例59岁女性患者，病程两个月，表现为快速进展的认知-语言功能下降、照护者观察到的夜间坐起和梦呓、体重减轻、广泛的皮质弥散加权成像（DWI）缎带征、脑脊液（CSF）14-3-3蛋白阳性以及多部位皮肤实时震动诱导转化（RT-QuIC）检测阳性。脑电图（EEG）显示弥漫性慢波，无周期性尖波复合波。PRNP 测序鉴定出D178N突变合并129密码子甲硫氨酸纯合性（MM）。一项聚焦的文献综述识别了此前报告的6例D178N-129MM个体病例，均呈现符合朊病毒病的皮质或皮质-纹状体DWI异常。由于这些报告是基于影像学选择性确定的，且采用了异质性的临床评估方法，因此未将其作为临床系列或与MRI阴性队列进行数值比较。其他D178N-129MM报告显示，在非失眠的认知或运动表现型中存在正常DWI，在失眠之前出现客观睡眠异常，以及在FFI队列中偶见皮质DWI高信号。
结论： D178N-129MM疾病表现出显著的临床和影像学异质性。在初始非睡眠主导的表现型中，可以出现明显的类CJD皮质缎带征，这不应排除与FFI相关的基因型。不应单独依据MRI模式推断特定的临床表现型；在临床适当时，PRNP 测序和客观睡眠评估仍然重要。
论文解读文章
1. 研究背景与研究目的
致死性家族性失眠症（FFI）经典上与PRNP基因p.Asp178Asn（D178N）突变合并129密码子甲硫氨酸纯合（129MM）基因型相关联。然而，这一基因型-表现型的关联并非绝对，部分D178N-129MM携带者可呈现出遗传性克雅氏病（CJD）的表现型。近期研究强调了即使在同一基因型携带者中也存在显著变异。睡眠-觉醒障碍和自主神经功能障碍虽是FFI的特征，但失眠未必是首发症状。相反，已有报道指出D178N-129MM患者可表现为帕金森综合征或痴呆而无显著失眠，且弥散加权成像（DWI）正常。皮质缎带征是CJD的特征性影像标志物，在快速进展性痴呆中极具诊断价值，但不应替代遗传学分类。本研究旨在描述一例以皮质认知-语言综合征、广泛皮质缎带征为主要表现，而仅有细微早期夜间表现的D178N-129MM朊病毒病病例，并通过聚焦文献回顾，强调该疾病的表型-影像学重叠现象。
2. 主要研究方法
研究人员采用了个案报告与聚焦文献回顾相结合的方法。临床资料来源于医疗记录并经监护人同意。文献检索通过PubMed/MEDLINE数据库进行，并结合了前向和后向引文追踪，更新至2026年8月。主要检索策略将D178N/Asp178Asn和129密码子/FFI/CJD术语与MRI/DWI术语相结合。纳入标准为提供个体水平PRNP D178N突变、129密码子MM基因型以及明确的符合朊病毒病的皮质或皮质-纹状体DWI异常的文献报告。排除了无法提取个体DWI发现、存在继发性非朊病毒病因导致扩散异常或病例重复不确定的报告。此聚焦性文献回顾旨在识别与本病例相似的影像学案例，而非估算临床表现型或MRI发现的患病率。此外，研究人员还回顾了更广泛的D178N-129MM相关文献（无论DWI是否为阳性），包括个体病例和大型FFI队列，作为临床背景参考，但未将其作为对照组进行合并或统计比较。本研究经首都医科大学宣武医院伦理委员会批准，遵循《赫尔辛基宣言》，并获得患者监护人的书面知情同意。
3. 研究结果
3.1 本病例
一名59岁女性，病程两月，出现进行性记忆减退和自发言语减少，随后发展为混合性失语。家属观察到反复的夜间坐起和梦呓，晨起后遗忘，但无显著顽固性失眠。同时伴有情绪低落、进食减少及非自愿性体重减轻5公斤。无已知的类似神经系统疾病家族史。入院时，患者清醒但反应迟缓，记忆力、理解力、定向力和计算力严重受损。脑神经、肌力、肌张力、反射、跖反射和协调性未见异常。常规血液检查和脑脊液基础指标正常。感染性、自身免疫性脑炎、副肿瘤性和脱髓鞘性疾病的相关检查均为阴性。脑脊液14-3-3蛋白阳性，多部位皮肤实时震动诱导转化（RT-QuIC）检测阳性。脑电图显示中度弥漫性慢波，无周期性尖波复合波。未行多导睡眠监测（PSG），夜间事件由照护者报告。磁共振成像（MRI）显示双侧额叶、颞叶、顶叶和枕叶皮质广泛的缎带样DWI高信号，无显著丘脑受累。相应的表观扩散系数（ADC）图显示相同皮质区域低信号，确认了真实的扩散受限；液体衰减反转恢复序列（FLAIR）异常相对不明显。Sanger测序鉴定出PRNP c.532G>A（p.Asp178Asn）突变，合并129密码子甲硫氨酸纯合性。初步诊断为CJD；基因检测确立了D178N-129MM遗传性朊病毒病伴CJD样表现型的诊断。出院后两个月（发病后第四个月），患者的认知、记忆和语言功能略有下降，仍未出现显著失眠、自主神经功能障碍或其他特征性FFI表现。
3.2 已报道的DWI阳性病例
通过文献回顾，共识别出6例符合条件的已发表患者。结合本病例，共汇总了7例DWI阳性的个体病例。这些独立报告的病例采用了异质性的临床和影像学评估方法，因此不被视为一个临床系列或代表性的D178N-129MM表现型。其临床表现包括认知、行为、语言和运动主导的综合征。睡眠描述的异质性也很大：部分报告明确无显著失眠，部分未报告或不强调，另有数例在后期才出现失眠；有时也存在其他夜间表现。所有7例均存在皮质DWI异常，其中2例同时累及纹状体。在4例接受检测的患者中，3例脑脊液14-3-3蛋白阳性；在6例接受评估的患者中，1例存在周期性尖波复合波。
3.3 作为背景的D178N-129MM相关报告
未基于DWI阳性筛选的已发表D178N-129MM观察结果进一步说明了表型-影像学的重叠。Wu等人（2017）描述了一个五例患者的单中心回顾性队列，重点关注FFI和睡眠异常，所有患者均有显著的多导睡眠图（PSG）异常，MRI报告无异常，但未提供详细的DWI/ADC表征。Park等人（2021）报告了两名患病的姐妹，表现为快速进展的帕金森综合征/痴呆、自主神经或睡眠相关的呼吸/夜间表现，无失眠，且DWI正常。Fukuoka等人（2018）描述了帕金森综合征、痴呆和幻觉，初期无失眠或自主神经功能障碍，亦无弥散MRI异常；但PSG异常，失眠和交感神经自主神经症状在后期出现。在Kortazar-Zubizarreta等人（2023）的16例FFI队列中，12例为129密码子MM基因型，仅5/16的患者以失眠为首发症状，皮质DWI高信号出现在2/16的患者中，其中包括1/12的MM患者。最近一份纵向D178N-129MM FFI报告也显示，尽管FDG-PET显示丘脑和皮质代谢异常进行性加重，但T1加权、FLAIR和DWI MRI始终正常。由于这些报告的确定方式、研究设计和报告标准差异显著，因此未对其进行合并分析。
4. 讨论与结论
本病例及文献回顾的最有力推论是D178N-129MM疾病内部存在显著的临床和影像学异质性。本病例展示了快速进展的皮质功能障碍伴广泛的类CJD DWI缎带征，而顽固性失眠并非早期临床特征。选择性地确定的DWI阳性报告表明，这种影像模式可见于多种不同的临床表现，但由于这些报告的发表、确定和报告均受限于所关注的影像学特征，因此不能据此建立DWI模式与睡眠表现型之间的关联。同样，本病例中照护者报告的夜间行为，在缺乏多导睡眠监测的情况下，不能确立隐匿性丘脑睡眠病理的存在。
更广泛的文献证据反对简单的“睡眠主导/DWI阴性”与“皮质主导/DWI阳性”二分法。Park等人（2021）和Fukuoka等人（2018）的研究表明，在D178N-129MM疾病中，正常的DWI可以与快速进展的认知或运动综合征共存，包括那些初期无失眠的病例。Fukuoka等人的研究进一步揭示了在明显失眠和自主神经功能障碍出现之前就已存在的客观睡眠异常，强调了主观临床失眠与生理性睡眠紊乱的区别。反之，Kortazar-Zubizarreta等人（2023）在一个系统性描述的FFI队列中发现了偶发的皮质DWI高信号，包括一名129密码子MM的患者，而失眠仅为少数患者的首发症状。
这种重叠在生物学上是合理的。129密码子是D178N相关表现型的主要决定因素，但D178N携带者的临床表现存在显著变异。代谢影像学也显示了可能先于或超出结构性MRI改变的异常：一份纵向D178N-129MM病例显示，尽管存在丘脑、额叶及后来的顶叶/纹状体代谢减低，但T1加权、FLAIR和DWI MRI均正常。此处汇总的DWI阳性报告因选择标准而突出了新皮质和偶发的纹状体损伤，不应被解释为一个独特的生物学亚型。影像模式是否反映了朊病毒株、宿主修饰因子、疾病阶段或这些因素的组合，需要纵向多模态影像学、多导睡眠监测和神经病理学证实。
对于睡眠医学实践而言，D178N-129MM疾病可能包括失眠、睡眠-觉醒节律紊乱、自主神经功能障碍、体重减轻、快速进展的认知症状和运动表现，但其出现时间和显著程度各异。照护者报告的梦呓、反复夜间行为、睡眠相关呼吸现象、自主神经功能障碍或不明原因的体重减轻，应促使进行结构化的睡眠病史采集，并在可行时进行视频多导睡眠监测，而不是依赖关于失眠的二元问题。反之，类CJD的皮质缎带征不应排除与FFI相关的基因型，正常的DWI也不应被假定为识别出了睡眠主导的表现型。
本研究的局限性包括本病例缺乏神经病理学证据以及随访时间较短（目前仅限于发病后4个月）。文献回顾部分是针对DWI阳性类似病例的聚焦性综述，而非对完整D178N-129MM谱系的系统性评估；所纳入的报告规模小、源于出版物、异质性强，并受到确定和报告偏倚的影响。背景文献采用叙述性回顾，未作为对照或合并比较组。因此，不能从本研究推断DWI模式与临床表现型之间的关联。本研究的主要贡献在于记录了D178N-129MM疾病在初始非睡眠主导的表现型中，可出现显著的类CJD皮质DWI缎带征。
结论翻译： D178N-129MM朊病毒病在临床和放射学上具有异质性，可以在没有显著早期失眠的情况下，表现为广泛的类CJD皮质缎带征。这一观察结果可能被视为一种重叠现象的证据，而非一个独立的由DWI定义的表现型。在快速进展的皮质综合征中应考虑进行PRNP测序，并且在可行时，微小的夜间或自主神经特征应促使进行客观睡眠评估。
