《Frontiers in Neurology》：Tenecteplase versus alteplase for intravenous thrombolysis in acute ischemic stroke: a single-center propensity-weighted cohort study
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背景： 替奈普酶可以单次推注给药，但来自常规卒中诊疗的比较性估计易受治疗选择偏倚的影响。方法： 研究人员回顾了2024年3月至2026年3月期间在一家中心接受发病4.5小时内静脉注射替奈普酶（n=110）或阿替普酶（n=159）治疗的269例成年患者。主要结局
背景： 替奈普酶可以单次推注给药，但来自常规卒中诊疗的比较性估计易受治疗选择偏倚的影响。方法： 研究人员回顾了2024年3月至2026年3月期间在一家中心接受发病4.5小时内静脉注射替奈普酶（n=110）或阿替普酶（n=159）治疗的269例成年患者。主要结局是90天时的功能独立性［改良Rankin量表（mRS）0–2分］。逻辑回归倾向评分模型纳入了治疗前的临床和实验室变量。稳定化的平均处理效应权重在第1和第99百分位数处进行了截断。研究人员报告了加权风险、风险差（RD）、比值比（OR）以及稳健的95%置信区间（CI）。次要的神经学/工作流程和安全性结局采用Holm法在各家族内进行校正。结果： 加权后，替奈普酶组的90天功能独立性为77.9%，阿替普酶组为81.3%（RD，?3.5个百分点；95% CI，?17.0至10.1；p=0.616；OR，0.81；95% CI，0.36–1.82）。其他功能性结局的Holm校正p值均为1.000。入院至用药时间（DNT）的加权均数差为?5.0分钟（95% CI，?9.0至?0.9；未校正p=0.017；Holm校正p=0.068）。第7天早期神经功能恶化（END）在替奈普酶组无发生，而在阿替普酶组有9例（加权RD，?5.1个百分点；95% CI，?8.5至?1.7；Holm校正p=0.016）。SITS-MOST症状性颅内出血（sICH）共发生4例，加权RD为0.2个百分点（95% CI，?1.7至2.1）。结论： 在此倾向评分加权队列中，替奈普酶与更高的90天功能独立性无关。在主要出血性结局方面未观察到明确的组间差异。在校正多重性前DNT较短，而在次要神经学/工作流程家族内校正后第7天恶化发生率较低。
一、研究背景与目的
急性缺血性卒中（acute ischemic stroke）患者在发病4.5小时内接受静脉溶栓（intravenous thrombolysis）仍是标准的再灌注治疗。阿替普酶（alteplase）需要先推注再持续60分钟输注，而替奈普酶（tenecteplase）具有更高的纤维蛋白特异性和更长的半衰期，可经单次静脉推注给药。多项随机对照试验（如AcT、TRACE-2、ORIGINAL、ATTEST-2和TASTE）比较了替奈普酶0.25 mg/kg与阿替普酶0.9 mg/kg，其结果支持替奈普酶作为合适患者的替代溶栓药物。然而，来自常规临床实践的观察性比较需要仔细调整偏倚，因为药物可及性、临床医生偏好和卒中工作流程可能影响治疗选择。因此，研究人员开展了一项单中心队列研究，采用逆概率治疗加权（inverse probability of treatment weighting，IPTW）方法来控制测量的治疗前差异，旨在评估溶栓药物与临床结局之间的关联，主要结局为90天时的功能独立性（modified Rankin Scale，mRS 0–2分）。
二、主要关键技术方法
本研究为一项回顾性、单中心队列研究，数据来源于新疆医科大学第二附属医院（乌鲁木齐，中国）的电子病历、卒中绿色通道登记系统、检验信息系统和影像数据库。研究纳入2024年3月至2026年3月期间发病4.5小时内接受静脉溶栓的连续成人急性缺血性卒中患者，最终分析队列包括269例患者（替奈普酶组110例，阿替普酶组159例），所有患者均仅接受静脉溶栓，未行桥接治疗、机械取栓或其他血管内介入。研究采用逻辑回归模型估计替奈普酶的倾向评分（propensity score），纳入所有治疗前变量。随后计算稳定化的IPTW（针对平均处理效应），并在第1和第99百分位数处对权重进行截断。协变量平衡通过绝对标准化均数差（absolute standardized mean difference，SMD）进行评估，以SMD<0.10为平衡目标。主要结局采用加权边际风险、风险差（risk difference，RD）和比值比（odds ratio，OR）进行估计，并使用稳健三明治方差计算置信区间和p值。次要神经学/工作流程结局（包括优良结局、24小时早期神经功能改善、第7天神经功能改善、第7天早期神经功能恶化以及入院至用药时间door-to-needle time，DNT）构成一个五结局家族，安全性结局（包括SITS-MOST症状性颅内出血symptomatic intracranial hemorrhage，sICH、无症状性颅内出血asymptomatic intracranial hemorrhage，aICH、黏膜皮肤或牙龈出血以及90天内全因死亡）构成一个四结局家族，分别采用Holm法进行校正。此外，还进行了多种敏感性分析，包括使用未截断的稳定化IPTW、2.5th-97.5th百分位数截断以及重叠权重（overlap weights）。
三、研究结果
3.1 参与者、重叠性与协变量平衡
在421例筛查患者中，152例被排除，最终纳入269例（替奈普酶110例，阿替普酶159例）。所有分析变量均无缺失。估计的倾向评分范围在替奈普酶组为0.054至0.979，在阿替普酶组为0.022至0.884。原始稳定化权重范围为0.418至7.503，截断后为0.440至4.372。两组的有效样本量分别为66.90和122.67。加权显著减少了不平衡，尽管糖尿病（SMD=0.110）、红细胞计数（SMD=0.107）和凝血酶原时间（SMD=0.103）略高于0.10阈值，其余所有报告的治疗前变量的SMD均低于0.10。
3.2 有效性、神经学和工作流程结局
未加权时，替奈普酶组的90天功能独立性率为83.6%（92/110），阿替普酶组为82.4%（131/159）。经IPTW后，相应的加权边际风险分别为77.9%和81.3%（RD，?3.5个百分点；95% CI，?17.0至10.1；p=0.616；OR，0.81；95% CI，0.36–1.82）。对于优良结局、24小时早期神经功能改善和第7天神经功能改善，每个结局的Holm校正p值均为1.000。第7天早期神经功能恶化（early neurological deterioration，END）在替奈普酶组无发生，而在阿替普酶组有9例；加权风险分别为0.0%和5.1%（RD，?5.1个百分点；95% CI，?8.5至?1.7；次要家族Holm校正p=0.016）。加权平均DNT在替奈普酶组为35.8分钟，阿替普酶组为40.8分钟（均数差，?5.0分钟；95% CI，?9.0至?0.9；未校正p=0.017；次要家族Holm校正p=0.068）。
3.3 出血和死亡率结局
共有4例患者符合SITS-MOST sICH定义（替奈普酶组2/110，阿替普酶组2/159）；加权风险分别为1.0%和0.9%（RD，0.2个百分点；95% CI，?1.7至2.1；安全性家族Holm校正p=1.000）。aICH在替奈普酶组发生11/110例，阿替普酶组33/159例；加权风险分别为9.3%和18.4%（RD，?9.0个百分点；95% CI，?19.0至1.0；安全性家族Holm校正p=0.305）。黏膜皮肤或牙龈出血和90天死亡率的Holm校正p值均为1.000。
3.4 敏感性分析
主要结局的估计值在不同权重规格下保持一致。未截断稳定化IPTW的OR为0.68（95% CI，0.28–1.65），2.5th-97.5th百分位数截断的OR为0.91（95% CI，0.42–1.97），重叠权重的OR为0.99（95% CI，0.46–2.13）。重叠加权分析使所有建模治疗前协变量的绝对SMD均低于0.10。在排除3例经验证的极端实验室记录并重新估计倾向评分模型和权重后（n=266），加权RD为?3.2个百分点（95% CI，?16.8至10.4），OR为0.82（95% CI，0.36–1.86）。
四、讨论与结论
讨论总结： 本研究的核心发现是，在调整测量的治疗前差异后，替奈普酶与更高的90天功能独立性概率无关。优良结局和计划中的NIHSS改善（24小时和第7天）的估计值也接近零效应，这与支持替奈普酶作为阿替普酶替代品的随机证据一致，但并未确立其在功能性结局方面的优越性。加权平均DNT在替奈普酶组缩短了5.0分钟，这一发现与其单次推注给药方式相符；但Holm校正p值为0.068。第7天END在替奈普酶组较少发生，且在次要神经学/工作流程家族内校正后仍具统计学意义。仅有4例患者符合SITS-MOST sICH定义，加权RD接近于零，与随机试验和CERTAIN协作研究中报告的替奈普酶0.25 mg/kg低绝对sICH率一致。该队列的临床贡献主要在于实践层面：在当前美国心脏协会/美国卒中协会指南支持符合条件的发病4.5小时内患者使用阿替普酶或替奈普酶的背景下，本研究的估计值未显示两者在90天功能独立性方面存在差异，而单次推注方案可能简化急诊工作流程。研究局限性包括非随机设计、无法解决未记录的混杂因素、糖尿病等少数协变量略高于SMD目标、有效样本量减小、缺乏个体治疗日期数据（无法调整治疗时代或药物可及性）、缺乏大血管闭塞和转运状态数据、基线卒中严重程度普遍较轻、事件稀疏导致安全性区间较宽等。
研究结论翻译： 在此单中心队列中，经倾向评分加权后，替奈普酶与更高的90天功能独立性无关。在主要出血性结局方面未观察到明确的组间差异。替奈普酶在校正多重性前与较短的加权DNT相关，并且在次要神经学/工作流程家族内校正后与较低的第7天END发生率相关。
