《Frontiers in Immunology》：Anti-PLA2R antibody levels and clinical risk factors for predicting relapse in primary membranous nephropathy
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专业翻译摘要：目的：探讨抗磷脂酶A2受体（PLA2R）抗体水平及临床危险因素对接受免疫抑制治疗后达到缓解的原发性膜性肾病（pMN）患者复发的预测价值。方法：本研究为单中心回顾性队列研究。纳入济宁市第一人民医院经活检确诊为pMN、随访时间至少12个月的患者。评估
专业翻译摘要：目的：探讨抗磷脂酶A2受体（PLA2R）抗体水平及临床危险因素对接受免疫抑制治疗后达到缓解的原发性膜性肾病（pMN）患者复发的预测价值。方法：本研究为单中心回顾性队列研究。纳入济宁市第一人民医院经活检确诊为pMN、随访时间至少12个月的患者。评估三个标志性时间点：基线以及治疗开始后3个月和6个月。采用多变量Cox回归、受试者工作特征曲线分析和Kaplan–Meier生存分析。Cox模型的区分度和拟合度分别通过Harrell's C指数和赤池信息准则（AIC）评估。结果：研究共纳入154例PLA2R相关pMN患者。在12个月内达到缓解（部分或完全缓解）的96例患者（62.34%）中，17例（17.71%）出现复发；从治疗开始到复发的中位时间为23个月。复发组基线抗PLA2R抗体水平显著高于非复发组（p < 0.001）。在3个月标志性模型中，3个月时抗PLA2R抗体血清阳性（≥ 14 RU/mL）与后续更高的复发风险独立相关（HR 9.44，95% CI 2.69–33.21；p < 0.001），而血清白蛋白从基线至3个月增幅较大与较低的复发风险相关（HR 0.85，95% CI 0.74–0.98；p = 0.03）。3个月标志性模型较6个月标志性模型表现出更好的模型拟合度和区分度，具有更低的AIC（123.41 vs. 138.84）和更高的C指数（0.83 vs. 0.66）。结论：在这项探索性研究中，治疗3个月后抗PLA2R抗体血清阳性及血清白蛋白增幅不足被确定为达到缓解的pMN患者复发的潜在危险因素。需要更大规模的研究进一步验证。
论文解读文章
原发性膜性肾病（primary membranous nephropathy, pMN）是成人特发性肾病综合征的常见病因，属于抗体介导的肾小球疾病，其特征为上皮下免疫复合物沿肾小球基底膜沉积。约70%–80%的pMN患者体内存在靶向足细胞抗原的自身抗体，其中最主要的靶抗原为M型磷脂酶A2受体（phospholipase A2 receptor, PLA2R），少数涉及含Ⅰ型血小板反应蛋白结构域7A（THSD7A）或神经表皮生长因子样蛋白1（NELL1）。临床上，约三分之一的患者经保守治疗可自发缓解，另有三分之一在10年内进展至终末期肾病（end-stage renal disease, ESRD）。疾病复发在pMN中并不少见，发生率约为20%–30%，缓解后复发的中位时间约为6–20个月。传统上，蛋白尿程度与持续时间、血清肌酐升高或肌酐清除率降低等指标被用于预测疾病进程，但近年证据表明抗PLA2R抗体滴度可提供额外的预后信息。在临床活动期抗体水平升高，在临床缓解前下降，提示基于血清学的监测对PLA2R相关pMN具有重要意义。然而，既往研究主要关注6个月时的抗体水平，且未能充分整合常规临床参数（如蛋白尿、白蛋白和肾功能）。此外，缓解后及复发过程中的抗体动态变化仍缺乏系统描述。因此，研究人员开展了一项单中心回顾性队列研究，旨在探索治疗开始后3个月和6个月的抗PLA2R抗体水平及临床变量与缓解后复发风险的关系。
研究人员回顾性收集了2019年1月至2024年10月期间于济宁市第一人民医院经肾活检确诊为pMN、且随访时间≥12个月的患者资料。纳入标准包括：活检证实pMN、基线抗PLA2R抗体≥14 RU/mL、24小时尿蛋白≥3.5 g/d并接受免疫抑制治疗、临床病理资料完整、年龄≥18岁。排除继发性MN、肝功能损害、严重感染或恶性肿瘤患者。最终共154例PLA2R相关pMN患者纳入分析。根据治疗方案将患者分为利妥昔单抗（rituximab, RTX）组、环磷酰胺联合糖皮质激素（CTX+GC）组和钙调神经磷酸酶抑制剂±糖皮质激素（CNI±GC）组。缓解定义为12个月内达到完全缓解（CR）或部分缓解（PR），复发定义为已记录到完全或部分缓解后蛋白尿再次≥3.5 g/d。统计学方法包括单因素和多因素Cox比例风险回归、受试者工作特征（ROC）曲线及曲线下面积（AUC）、Kaplan–Meier生存分析，并采用Harrell's C指数和赤池信息准则（AIC）评估模型区分度和拟合度。研究经济宁市第一人民医院伦理委员会批准（批件号：2025-IIT-029）。
研究结果显示，154例患者中，96例（62.34%）在12个月内达到缓解，被纳入复发分析。中位随访时间为26个月（IQR 18.00–34.00），缓解组中位达到首次缓解时间为6个月。缓解组患者基线24小时尿蛋白、血清肌酐显著更低，eGFR、血清白蛋白、球蛋白显著高于未缓解组（均p<0.05）。缓解组基线抗PLA2R抗体滴度显著低于未缓解组[45.50（23.00–76.75） vs. 125.00（63.00–223.25）RU/mL，p<0.001]，且男性比例也较低（48.96% vs. 68.96%，p=0.02）。在缓解队列中，至随访结束共有17例（17.71%）患者出现复发，复发中位时间分别为治疗后23个月和缓解后15.5个月。复发组患者年龄显著小于非复发组（47岁 vs. 54岁，p=0.04），且基线抗PLA2R抗体水平显著更高（71.00 vs. 37.00 RU/mL，p<0.001）。在3个月时，复发组抗PLA2R抗体水平显著高于非复发组（20.00 vs. 10.00 RU/mL，p<0.001），仅有17.65%的复发患者达到抗体血清阴性，而非复发组为74.68%；同时复发组3个月时血清白蛋白水平及白蛋白增幅均显著低于非复发组。在6个月时，复发组抗体水平仍显著高于非复发组，血清阴性比例（58.82% vs. 92.41%）存在显著差异，而两组之间6个月时白蛋白变化无显著差异。多因素Cox回归分析显示，在3个月标志性模型中，抗PLA2R抗体血清阳性（≥14 RU/mL）是复发的独立危险因素（HR 9.44，95% CI 2.69–33.21；p<0.001），而血清白蛋白从基线至3个月的增幅较大与复发风险降低相关（HR 0.85，95% CI 0.74–0.98；p=0.03）。在6个月标志性模型中，抗体血清阳性仍与复发显著相关（HR 4.76，95% CI 1.80–12.61；p=0.002），但白蛋白变化无显著预测价值。将3个月抗体血清阳性与白蛋白增幅联合构建的多变量模型，其AIC为123.41，C指数为0.83，优于仅包含抗体血清阳性的单变量模型（AIC 126.72，C指数0.78）及6个月多变量模型（AIC 138.84，C指数0.66）。ROC分析显示，3个月多变量模型AUC为0.83，显著优于单变量模型（AUC 0.78），而6个月多变量模型（AUC 0.66）未较单变量模型（AUC 0.67）改善。治疗特异性敏感性分析表明，3个月抗体血清阳性及白蛋白增幅对复发的预测关联在各治疗组中保持一致。
讨论部分指出，pMN患者经免疫抑制治疗后约60%可在12个月内达到缓解，与既往报道一致。缓解与更高的基线eGFR、白蛋白和球蛋白、更低的抗PLA2R抗体滴度、蛋白尿及肌酐相关。本研究中复发率为17.71%，与国内单中心和日本多中心研究结果相近。CNI组复发比例（10/38，26%）在数值上高于CTX和RTX组，但组间差异未达统计学意义。研究人员强调，基线抗体水平虽在复发组显著更高，但在标志性Cox模型中未达到独立显著性；而3个月时的血清学转换（seroconversion）作为早期免疫应答的指标，具有临床可解释性和统计简洁性。将抗PLA2R抗体状态与白蛋白变化相结合，可更全面地评估治疗应答。与MENTOR试验结论一致，3个月的联合评估较6个月具有更好的预后价值。研究还观察到抗体下降早于蛋白尿缓解，免疫学缓解先于临床缓解。既往GEMRITUX试验和Ramachandran等的研究也支持早期抗体下降对缓解的预测作用，本研究进一步将早期抗体监测的预后意义拓展至缓解后复发的预测。研究局限性包括：单中心回顾性设计样本量较小、复发事件数有限可能导致过拟合；抗体检测采用量子点荧光免疫分析，与ELISA的直接可比性受限；低于5 RU/mL的抗体滴度无法进一步量化；未评估抗利妥昔单抗抗体和早期B细胞重建等潜在复发相关因素。结论认为，在接受免疫抑制治疗的抗PLA2R抗体阳性pMN患者中，治疗3个月时抗PLA2R抗体血清阳性（≥14 RU/mL）以及前3个月血清白蛋白增幅不足，可能是缓解后蛋白尿复发的潜在危险因素。联合这两个标志物在探索性研究中显示出良好的预测价值，且3个月评估较6个月评估具有更优的模型表现。需要更大规模的外部验证研究来确证上述发现。
