《Frontiers in Nutrition》：Effects of higher versus lower protein intake in critically ill patients: a systematic review and meta-analysis
背景：重症患者的最佳蛋白质剂量仍不明确，新证据表明高蛋白摄入的效果可能在不同临床亚组中存在差异。
方法：研究人员检索了PubMed、Embase、Web of Science、Scopus和Cochrane图书馆，纳入评估成人重症患者蛋白质供给的随机对照试验（RCTs）（截至2026年7月）。高蛋白组与低蛋白组依据各试验原始分组定义。主要结局为全因死亡率。次要结局包括机械通气（MV）时长、重症监护室（ICU）住院时间（LOS）、肌肉指标、健康相关生活质量（HRQoL）、生化指标及不良事件。结果以风险比（RR）或均数差（MD）及其95%置信区间（CI）报告。采用试验序贯分析（TSA）控制随机误差，并使用GRADE框架评估证据质量。
结果：共纳入33项RCTs，涉及11,622名参与者。高蛋白组与低蛋白组在全因死亡率（RR 1.02, 95% CI 0.97至1.08）、MV时长（MD ?0.48, 95% CI ?1.08至0.13）或ICU LOS（MD ?0.18, 95% CI ?0.86至0.51）方面均无显著差异，TSA证实了这些阴性结果。部分肌肉指标有利于高蛋白组；然而，HRQoL呈现恶化趋势（SMD ?0.12, 95% CI ?0.24至0.00）。高蛋白组显示出改善的氮平衡（MD 5.58, 95% CI 2.89至8.27）和更高的血清白蛋白水平（SMD 0.18, 95% CI 0.07至0.29），但尿素（MD 2.06, 95% CI 1.49至2.64）和血尿素氮浓度（MD 2.94, 95% CI 1.32至4.56）升高。限于27项等热量设计试验的敏感性分析结果一致。亚组分析显示，高蛋白摄入与急性肾损伤（AKI）患者的死亡率增加相关（RR 1.46, 95% CI 1.14至1.87）；然而，高蛋白摄入联合康复干预与死亡率降低（RR 0.68, 95% CI 0.50至0.93）、更短的MV时长（MD ?1.45, 95% CI ?2.61至?0.29）及有益的肌肉效应相关。
结论：高蛋白摄入并未带来更好的临床结局。虽然它可能增加AKI患者的死亡率，但与身体康复相结合可带来生存和临床获益，这有待未来析因设计的RCTs证实。
系统综述注册：https://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO/view/CRD420251109618，标识符[CRD420251109618]。
1 引言
危重疾病严重破坏机体的稳态平衡，引发复杂的代谢变化，不利地影响患者恢复和生活质量（QoL）。营养支持是重症监护室（ICU）基础治疗的重要组成部分，旨在维持或恢复营养状态和肌肉功能，促进愈合和加速康复。在此背景下，蛋白质尤为重要，它为组织修复、免疫功能和器官功能维持提供必需底物。蛋白质补充的最佳剂量仍是重症营养学中最具争议的问题之一。近期大型随机对照试验（RCTs）未显示高剂量蛋白质的普遍益处，但在亚组效应、剂量阈值及康复交互作用方面仍存在不确定性。国际指南给出了宽泛的建议范围。在近期大规模RCTs之前，多项前瞻性队列研究报告了高蛋白质供给带来的生存获益和剂量-反应关系，这些结果为上述指南推荐提供了依据。然而，这些推荐基于较低质量的证据，导致不同机构间临床实践存在显著差异。一项包含23项RCTs（n=3,303）的既往meta分析得出结论，高蛋白摄入不影响大多数重症患者的一般临床结局，但可能增加急性肾损伤（AKI）患者的死亡率。后续高质量RCTs进一步明确了这一认识：NUTRIREA-3研究（n=3,044）发现早期热量和蛋白质限制虽未降低死亡率，但与更快恢复和更少并发症相关；PRECISe研究（n=935）报道高肠内蛋白摄入（2.0 g/kg/d）未能改善功能结局反而恶化了健康相关生活质量（HRQoL）；TARGET蛋白试验（n=3,397）显示增加肠内蛋白对90天无住院生存无益。通过整合RCTs数据，本meta分析严谨评估了高蛋白摄入对重症患者临床结局、肌肉结局、生化结局、HRQoL及不良事件的影响。此外，研究人员探讨了高蛋白剂量的效果是否在特定ICU亚组（如AKI患者）中存在差异，以及这些结局是否受同时进行的身体康复的调节。
2 方法
本研究遵循PRISMA 2020声明和Cochrane干预措施系统评价手册的方法学标准。研究方案已在PROSPERO前瞻性注册（CRD420251109618）。
2.1 检索策略
两名研究者独立检索了PubMed、Embase、Web of Science、Scopus和Cochrane Central Register of Controlled Trials数据库，检索截止至2026年7月。核心检索词包括（“nutrition therapy” OR “protein” OR “energy” OR “feeding”等）AND（“critical care” OR “ICU”等）。同时筛查了相关研究和综述的参考文献列表。
2.2 纳入与排除标准
研究纳入标准为：（1）纳入成年（年龄≥18岁）危重症患者；（2）采用平行组设计的RCTs，比较各组内定义的高蛋白与低蛋白或氨基酸供给；（3）通过任何途径给予蛋白质；（4）报告死亡率、以患者为中心的结局或生化参数。高蛋白和低蛋白组依据各试验原始分组定义。对于主要分析，未施加通用的克/千克截断值；此外还进行了使用1.2、1.3和1.5 g/kg/d阈值的预设敏感性分析。排除标准包括非成人群体、实验室或动物研究、非英语出版物以及评论、综述、社论、会议摘要、病例报告、简短调查、研究方案和重复发表等非原创研究类型。若研究未明确报告目标结局或聚焦于免疫营养素（如谷氨酰胺、精氨酸或omega-3脂肪酸）也被排除。
2.3 结局指标
主要结局为全因死亡率（评估最长随访时间）。死亡率结局包括ICU死亡率、医院死亡率以及28天、30天、60天、90天和180天死亡率。次要结局包括ICU住院时间（LOS）、机械通气（MV）时长、肌肉结局（大腿肌肉厚度萎缩率、大腿肌肉横截面积[CSA]萎缩率、中上臂围[MUAC]绝对变化、膈肌萎缩和握力）、HRQoL（采用EQ-5D-5L或SF-36评估）、生化参数（氮平衡、血清白蛋白、血清尿素、血清肌酐、血尿素氮[BUN]）和不良事件（喂养不耐受、腹泻、反流或呕吐、便秘、接受促动力药物、接受肾脏替代治疗[RRT]和ICU感染）。进行亚组分析以评估高蛋白与低蛋白供给在不同人群中的效果，包括一般重症人群和AKI患者。此外，还对有无身体康复的干预措施进行了亚组分析。合并并报告了至少有三项研究的结局。
2.4 数据提取
两名研究者独立提取数据。提取的细节包括第一作者、发表年份、国家、研究设计、患者疾病特征、样本量、干预方案（包括处方蛋白目标和实际蛋白供给）、患者人口统计学变量和研究结局。对于结合身体康复的试验，提取了干预类型、康复分组、所用设备、启动时机、疗程频率和持续时间、强度或进展标准以及总体干预持续时间。所有提取的数据在分析前由两个团队交叉验证。分类结局记录为每组发生结局的患者数与总人数之比。连续结局提取样本量和均值（SD）或中位数（IQR），必要时将中位数转换为估计均值（SD）。对于以图像呈现的结果，使用GetData Graph Digitizer提取数据。
2.5 研究质量、试验序贯分析和证据确定性
采用Cochrane偏倚风险评估工具（RoB-2）评估纳入RCTs的偏倚风险，涵盖五个关键领域：随机化、偏离预期干预、缺失结局数据、结局测量和报告结果选择性。每个领域被分类为“低风险”、“有一些担忧”或“高风险”。使用试验序贯分析（TSA）版本0.9.5.10评估营养供给的效果、减少随机误差、评估结论可靠性并估算meta分析所需样本量。使用GRADE框架通过GRADEpro指南开发工具评估证据确定性，最终评级分为高、中、低或极低。
2.6 数据合成与分析
所有meta分析和亚组分析均使用RevMan 5.4.1版进行。分别分析处方蛋白目标和实际蛋白供给。二分类结局汇总为风险比（RRs）。连续结局报告为均数差（MDs）或标准化均数差（SMDs）。异质性通过I2统计量量化。当I2<50%时使用固定效应模型；否则应用随机效应模型。基于能量可比性进行敏感性分析以评估合并估计值的稳健性。等热量试验定义为两组处方相同方法和幅度能量目标的试验。通过检查漏斗图不对称性并使用Egger回归检验和Begg秩相关检验评估发表偏倚。统计学显著性设定为双尾p<0.05。
3 结果
3.1 检索结果
系统数据库检索识别出22,627篇潜在相关研究。去除重复后，15,043篇进入标题和摘要筛选，其中14,903篇被排除。剩余140篇进行全文审查，105篇基于预定义选择标准被排除，最终纳入33项合格RCTs和2篇用于AKI亚组分析的二次报告。
3.2 纳入研究的特征
共纳入33项RCTs，涉及11,622名参与者（高蛋白组：5,777；低蛋白组：5,845），另加2篇用于亚组分析的二次报告。样本量从14到3,397不等。研究包括8项多中心和25项单中心RCTs，在内科、外科或混合ICU中进行。关于人群覆盖，30项RCTs关注一般重症人群，3项RCTs纳入AKI患者。8项RCTs将蛋白质干预与身体康复相结合。
3.3 营养供给
干预措施在入院后1-2天内启动的有22项RCTs，营养供给持续时间为3至28天。关于营养供给途径，25项RCTs主要使用肠内营养（EN），2项使用全肠外营养（PN），6项允许根据患者临床状况选择EN或PN。在33项纳入RCTs中，23项提供了两组数值形式的处方蛋白目标（g/kg/d）。在这23项研究中，高蛋白组的样本量加权平均处方蛋白目标为1.69 g/kg/d，低蛋白组为0.75 g/kg/d。关于能量研究设计，27项研究被归类为等热量设计，其余6项为非等热量设计。
3.4 文献质量和偏倚评估
总体而言，9项RCTs具有高偏倚风险，13项存在一些担忧，11项偏倚风险低。关于盲法，9项RCTs采用双盲设计，9项采用单盲设计，13项为开放标签，2项未报告盲法信息。在缺失数据方面，6项RCTs报告无失访，14项应用意向性治疗（ITT）分析，其余13项未使用ITT分析。
3.5 临床结局
3.5.1 死亡率
26项RCTs报告了死亡率。高蛋白组与低蛋白组在全因死亡率方面无显著差异（RR 1.02, 95% CI 0.97至1.08）；在TSA中，Z曲线达到最优信息量并穿过无效边界。在30天、60天、90天、180天、ICU或院内死亡率方面均未观察到组间差异。在接受身体康复的患者组中，高蛋白供给与死亡率降低相关（RR 0.68, 95% CI 0.50至0.93）；然而，在AKI患者中，高蛋白摄入与死亡率显著增加相关（RR 1.46, 95% CI 1.14至1.87）。
3.5.2 MV时长和ICU住院时间
21项RCTs报告了MV时长，两组间无显著差异（MD ?0.48, 95% CI ?1.08至0.13）。亚组分析显示，高蛋白联合身体康复组的MV时长缩短（MD ?1.45, 95% CI ?2.61至?0.29）。24项RCTs评估了ICU LOS，组间无差异（MD ?0.18, 95% CI ?0.86至0.51）。在TSA中，MV时长和ICU LOS的Z曲线均穿过无效边界。
3.5.3 肌肉萎缩率、握力和HRQoL
meta分析显示，高蛋白供给显著降低了大腿肌肉厚度的萎缩率（SMD ?1.22, 95% CI ?1.78至?0.65）和大腿肌肉CSA的萎缩率（SMD ?0.77, 95% CI ?1.25至?0.29）。在高蛋白组中，MUAC萎缩率显著降低（MD ?0.84, 95% CI ?1.39至?0.29）。然而，在握力（MD 0.42, 95% CI ?2.12至2.95）或HRQoL测量（SMD ?0.12, 95% CI ?0.24至0.00）方面未观察到显著差异。
3.5.4 生化结果
meta分析显示，高蛋白供给显著增加了氮平衡（MD 5.58, 95% CI 2.89至8.27）、白蛋白水平（SMD 0.18, 95% CI 0.07至0.29）、尿素浓度（MD 2.06, 95% CI 1.49至2.64）和BUN水平（MD 2.94, 95% CI 1.32至4.56）。然而，两组间的肌酐水平无显著差异。
3.5.5 不良事件
meta分析表明，高蛋白供给与腹泻风险增加（RR 1.15, 95% CI 1.05至1.25）、反流/呕吐风险增加（RR 1.22, 95% CI 1.08至1.38）以及接受促动力药物的风险增加（RR 1.48, 95% CI 1.31至1.68）显著相关。两组在喂养不耐受、便秘、接受RRT/新发RRT和ICU感染方面未发现显著差异。
3.6 敏感性分析
使用1.2、1.3和1.5 g/kg/d作为区分高低蛋白组的替代截断值进行全因死亡率的敏感性分析。在1.2 g/kg/d截断值（10项RCTs；RR 1.00, 95% CI 0.87至1.15）、1.3 g/kg/d截断值（11项RCTs；RR 1.03, 95% CI 0.93至1.15）或1.5 g/kg/d截断值（15项RCTs；RR 0.98, 95% CI 0.89至1.08）下均未观察到显著差异，与主要分析一致。限于两组处方能量目标相同的研究的敏感性分析显示，在这些等热量设计的RCTs中，全因死亡率无显著差异（21项RCTs；RR 1.01, 95% CI 0.94至1.08）。对于大多数次要结局，结果与主要分析一致。然而，腹泻（4项RCTs；RR 0.91, 95% CI 0.71至1.17）和反流或呕吐（3项RCTs；RR 0.90, 95% CI 0.51至1.59）的统计学显著性发生变化，均未显示显著的组间差异。
3.7 证据质量和发表偏倚
使用GRADE方法评估的证据确定性在不同结局间存在差异。高确定性：HRQoL、大腿肌肉CSA萎缩率和尿素；中等确定性：死亡率、MV时长、握力、白蛋白、肌酐、BUN水平、便秘、使用促动力药物以及接受RRT或新发RRT；低确定性：ICU LOS、大腿肌肉厚度萎缩率、MUAC绝对变化、氮平衡、喂养不耐受、腹泻和反流/呕吐；极低确定性归因于膈肌萎缩率和ICU获得性感染。使用Egger和Begg检验评估漏斗图不对称性。死亡率未发现明确的发表偏倚证据。对于MV时长和ICU LOS，Egger检验提示可能存在漏斗图不对称性，而Begg检验无统计学意义。剪补分析未实质性改变总体结论。
4 讨论
本系统综述和meta分析证明，高蛋白摄入与低蛋白摄入相比，并未显著改善临床结局，包括多个时间点的全因死亡率、ICU住院时间或MV时长，TSA证实了这些阴性结果。尽管高蛋白摄入与肌肉结局（大腿肌肉厚度和CSA的萎缩率）的有益效应相关，但在膈肌萎缩或握力方面未观察到显著差异。高蛋白还改善了氮平衡并提高了血清白蛋白水平，但与尿素和BUN浓度升高以及HRQoL恶化趋势相关。亚组分析显示，高蛋白摄入与AKI患者死亡率增加相关。然而，在预先指定的接受身体康复的患者亚组中，高蛋白供给与死亡率降低、MV时长缩短以及对肌肉结局的有益效应相关。与既往meta分析和近期大型肠内营养试验一致，研究人员的发现表明，高蛋白与低蛋白供给相比，在多个时间点均未降低全因死亡率。尽管如此，显著的临床异质性需谨慎解读。关于蛋白质定义，与既往meta分析一致，研究人员根据各试验原始分配定义组别，而非强加固定截断值。这种方法合理，因为最佳蛋白质目标缺乏共识，且近期里程碑式RCTs之间存在显著变异。因此，研究人员使用了1.2、1.3和1.5 g/kg/d的传统截断值进行敏感性分析，均得出方向一致的非显著结果。为解决能量异质性，研究人员额外将分析限制在等热量设计的RCTs中，也得出了类似的阴性结果。总之，在所探索的分析框架范围内，高蛋白供给并未比低蛋白供给带来死亡率优势，尽管无法排除来自未测量的临床或营养变量的残余混杂。关于危重疾病期间营养和身体康复干预对功能恢复的研究仍然有限。研究人员的亚组分析进一步表明，高蛋白摄入联合身体康复显著降低了重症患者的死亡率、MV时长和肌肉萎缩。从生物学角度看，这是合理的：研究人员的分析显示，单独高蛋白改善了氮平衡、血清白蛋白并减轻了肌肉萎缩。但近期同位素示踪RCT提供了一个机制解释，即重症患者表现出严重的合成抵抗，增加蛋白质摄入会提高血浆氨基酸而不刺激肌肉蛋白质合成。重要的是，虽然单独高蛋白改善了这些替代指标而未降低死亡率，但加入康复与生存和临床获益相关，表明营养与运动之间存在协同交互作用。然而，研究人员的发现仅来源于小样本研究和亚组分析。因此，需要采用2×2析因设计的多中心、充分把握度的RCTs来比较高蛋白与低蛋白摄入联合康复与无康复的效果。此外，还需要更多研究来探索高蛋白摄入和物理治疗对肌肉合成代谢和蛋白质利用的机制及影响。预先指定的亚组分析显示，高蛋白摄入与入ICU时患有AKI的患者死亡率增加相关，这与既往证据一致。尽管三项纳入研究中AKI定义各异，但这些发现的方向一致性强调了其稳健性。同位素证据显示危重疾病中存在深刻的合成抵抗，肌肉蛋白质合成比健康对照组低约60%。结合研究人员发现的尿素水平升高，这表明多余的蛋白质转化为尿素而非肌肉。既往研究表明过量蛋白质加剧尿素生成并积累有毒代谢产物，加重肾脏负担和死亡风险。鉴于研究有限，蛋白质-AKI死亡率关联及其机制需要进一步研究。研究人员对三项研究的meta分析发现高蛋白摄入与HRQoL恶化趋势相关。在纳入的研究中，PRECISe（n=935）证明高肠内蛋白供给导致其主要终点统计学上更差。从机制上讲，过量的氨基酸供应可能超过机体蛋白质合成能力，导致氨基酸氧化增加和潜在有毒脱氨基副产物的积累。与研究人员的假设一致，结果表明高蛋白供给升高了血尿素和BUN水平，这可能将过量蛋白质与对临床结局和生活质量的不利影响联系起来。总之，高蛋白摄入产生有害效应的趋势背后的机制仍不清楚，需要进一步研究。研究人员的分析还揭示了接受高蛋白的重症患者不良事件发生率显著升高，包括腹泻、反流、呕吐和使用促动力药物。然而，使用等热量设计的敏感性分析显示，腹泻和呕吐不再与高蛋白供给显著相关。这表明明显的胃肠道不耐受主要由同时的热量供给或更大的喂养量驱动，而非蛋白质本身，这与近期一项严格的系统综述和meta分析一致。此外，纳入的试验招募了病因和疾病严重程度各异的急性期重症患者，通过肠内和肠外途径给予蛋白质，引入了额外的混杂因素。未来的研究应厘清蛋白质剂量、能量供给、喂养途径和喂养量如何共同影响急性危重疾病的胃肠道耐受性，以及个体因素。研究人员的发现对临床实践和未来研究都具有重要意义。在临床实践中，它们促使重新校准对重症患者高剂量蛋白质的期望。跨亚组的不同结局，特别是在AKI患者中观察到的潜在危害，凸显了对风险分层处方策略的迫切需求。同时，高蛋白与身体康复联合使用时显示的获益信号表明，营养应成为多模式恢复策略的一个组成部分。此外，能量可比性的异质性、蛋白质定义的变异性以及使用幽门后喂养或全肠外营养的研究匮乏限制了研究结果的普适性。未来的试验应优先考虑机制驱动、分层的设计，同时考虑肾功能、给药途径和功能康复，而不是将危重疾病视为同质实体。还需要大规模析因试验来确认蛋白质加运动的协同益处，并剖析这种相互作用的潜在机制。本研究也存在若干局限性。首先，纳入研究中能量和蛋白质共同供给的显著异质性，以及总能量摄入控制与报告的不一致，可能混淆了蛋白质干预效果的估计。其次，蛋白质供给策略的变异性，包括剂量、时机和给药途径的差异，限制了研究结果的普适性并使直接临床转化复杂化。第三，尽管进行了预先指定的亚组分析，但源研究有限的报告阻止了对高危人群（如特定器官功能障碍或不同营养状态的患者）的进一步分层。特别是，关于幽门后喂养和全肠外营养的数据稀缺，阻碍了按给药途径进行的亚组分析。最后，不能排除潜在的发表偏倚，方法学局限性可能影响证据的确定性。
5 结论
在重症患者中，本meta分析揭示高蛋白供给并不能改善生存、缩短MV时长或减少ICU住院时间，即使在考虑能量平衡和应用替代蛋白质截断值后也是如此。虽然高蛋白可减轻肌肉消耗并支持营养状态，但它与健康相关生活质量恶化趋势相关。胃肠道不耐受似乎由喂养量而非蛋白质本身驱动，并且高蛋白可能增加AKI患者的死亡率。值得注意的是，将高蛋白与身体康复相结合可带来生存和临床获益。未来的试验应采用析因设计来确认这种协同作用并探索潜在机制。
