《Frontiers in Cell and Developmental Biology》：Integrated lipidomic and transcriptomic profiling of imiquimod-induced psoriasiform dermatitis
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银屑病是一种以角质形成细胞过度增殖和免疫失调为特征的慢性炎症性皮肤病。新出现的临床和实验证据表明，内源性脂质信号系统，包括内源性大麻素系统，是治疗银屑病的一个有前景的靶点；然而，对银屑病皮肤中小分子内源性脂质及相关蛋白的系统性表征及其与系统性变化的关系仍十分有
银屑病是一种以角质形成细胞过度增殖和免疫失调为特征的慢性炎症性皮肤病。新出现的临床和实验证据表明，内源性脂质信号系统，包括内源性大麻素系统，是治疗银屑病的一个有前景的靶点；然而，对银屑病皮肤中小分子内源性脂质及相关蛋白的系统性表征及其与系统性变化的关系仍十分有限。在本研究中，研究人员使用咪喹莫特诱导的银屑病小鼠模型，对皮肤和血浆中的内源性脂质信号进行了脂质组学和转录组学联合分析。靶向脂质组学揭示了组织之间的显著差异：大多数内源性脂质在发炎皮肤中升高但在血浆中降低，包括典型的内源性大麻素脂质花生四烯酰乙醇胺和2-花生四烯酰甘油。相比之下，选定的脂质种类，包括牛磺酸偶联代谢物，在两种组织中均升高，表明存在通路特异性调控。全皮肤的靶向转录分析显示，关键内源性脂质生物合成酶和 cannabinoid 受体 Cnr1 的表达降低，而 Cnr2 和内源性大麻素系统相关代谢酶保持不变。在与内源性脂质信号传导相关的其他转录本中也观察到了改变，包括 Trpv1、Trpv4、Ppara、Pparg、Gpr55，胆汁酸代谢相关基因 Fxr、Bsep、Fabp4、Fabp5、Cyp27a1、Cyp8b1，以及炎症通路基因 Cox-2。为了解决脂质水平和基因表达之间这一明显的不一致，研究人员进行了表皮层和真皮层的分区特异性分析。分析结果显示，表皮层对多种内源性大麻素系统相关蛋白主要表现为抑制性反应，而真皮层则呈现更多变的特征，表现为选择性保留或上调，特别是 Cnr2。综上所述，这些发现表明银屑病样炎症与皮肤和系统性区室中内源性脂质信号的分区特异性重塑相关，凸显了表皮层和真皮层功能异质性。该数据集为银屑病中内源性脂质信号系统的失调提供了新的见解，并为开发空间信息指导的、基于脂质的治疗策略奠定了基础。
脂质组学与转录组学联合解析银屑病样皮炎中的内源性脂质信号重塑
一、研究背景与科学问题
银屑病（psoriasis）是一种影响全球约2%–3%人群的慢性免疫介导皮肤病，其典型病理特征为角质形成细胞过度增殖（acanthosis）和免疫细胞浸润，临床上表现为红斑、鳞屑和斑块形成。疾病的发生发展涉及IL-17、IL-22、IL-23和TNF-α等炎症细胞因子介导的免疫-角质形成细胞相互作用，同时也与遗传和环境因素密切相关。除皮肤表现外，银屑病常合并银屑病关节炎、心血管疾病、代谢综合征和抑郁等系统性合并症，造成沉重的身心和社会经济负担。尽管靶向治疗取得了进展，但长期治疗仍面临挑战，急需更安全、可及的治疗策略，尤其是外用治疗手段。因此，深入理解疾病机制以发现新治疗靶点具有重要意义。
近年来，内源性脂质信号系统的失调被确认为银屑病皮肤的一个重要特征。内源性大麻素系统是内源性脂质信号网络的一部分，由大麻素受体CB1和CB2、内源性配体（如anandamide和2-arachidonoylglycerol）以及合成与降解酶组成，在皮肤多种细胞类型中表达，调控角质形成细胞增殖分化、炎症反应、脂质代谢和痛痒感知。临床前研究表明，内源性脂质及合成/植物源大麻素在皮肤中发挥抗炎、抗增殖和止痒作用，CB2信号在银屑病样炎症中具有保护作用。然而，既往脂质组学研究大多聚焦于循环脂质或免疫细胞，对皮损皮肤中内源性脂质及系统性变化的整合分析仍十分缺乏。特别是，银屑病皮肤中内源性脂质的小分子谱及其与转录表达调控之间的关系，以及表皮与真皮层各自的贡献，都尚未得到系统阐明。
二、研究内容和主要结论
针对上述空白，研究人员利用咪喹莫特诱导的银屑病小鼠模型，对皮肤和血浆进行了平行的靶向脂质组学和转录组学分析，并在独立的动物队列中对表皮和真皮进行了分区转录分析。研究共筛选了102种内源性脂质分子，结合全皮肤和分区RT-qPCR转录分析，系统描绘了银屑病样炎症下内源性脂质信号网络在局部和系统水平的重塑图景。
研究发现，银屑病样炎症引起内源性脂质水平出现显著的组织特异性变化：大多数内源性脂质在发炎皮肤中升高但在血浆中降低，包括经典内源性大麻素AEA和2-AG；而牛磺酸偶联代谢物（包括N-酰基牛磺酸和牛磺酸偶联胆汁酸）则在两种组织中同时升高。全皮肤转录分析显示，关键内源性脂质合成酶Napepld、Dagla、Daglb以及Cnr1表达下降，而Cnr2和主要降解酶未变。然而，脂质水平与转录表达之间存在明显不一致。进一步的表皮/真皮分区分析揭示了这一矛盾：表皮层对多数内源性大麻素系统相关基因呈现广泛抑制性反应，而真皮层则表现为选择性保留或上调，特别是Cnr2。这些发现表明银屑病样炎症引发内源性脂质信号在皮肤和系统区室间的分区特异性重塑，为理解疾病机制和开发空间信息的脂质靶向治疗策略提供了基础。
三、主要技术方法
研究采用的主要技术方法包括：（1）咪喹莫特诱导的银屑病小鼠模型——对C57BL/6J小鼠背部皮肤和右耳每日涂抹5% IMQ乳膏连续6天，第7天取材（对照组仅脱毛不涂药；每组n=10）；（2）靶向脂质组学分析——采用高效液相色谱-串联质谱技术对皮肤和血浆样本中102种内源性脂质进行定量检测，以氘代内标校正，所有色谱峰均由人工审核验证；（3）实时荧光定量PCR——对全皮肤及经Dispase II酶学分离的表皮和真皮样本进行基因表达分析，以GAPDH为内参，采用2?ΔΔCt法计算相对表达量；（4）分区特异性转录分析——在独立队列（n=10）中通过酶学分离表皮和真皮，结合Krt10（表皮）和Dcn（真皮）标记基因验证分离有效性；（5）利用公开的IMQ模型RNA测序数据集进行交叉验证；（6）统计学分析包括双因素重复测量方差分析、Mann-Whitney U检验和未配对Student's t检验，并计算Cohen's d效应量和差异倍数。
四、研究结果
1. 咪喹莫特诱导的银屑病表现为小鼠皮肤增厚、脱屑和红斑
连续6天局部涂抹IMQ后，小鼠背部皮肤出现明显的红斑、鳞屑和斑块形成。组织学检查证实表皮增厚（棘层肥厚）、表皮结构改变和真皮炎症细胞浸润。耳部和背部皮肤厚度及PASI评分进行性增加，第3天开始出现临床体征，第6天红斑达到高峰，而对照组无明显变化。IMQ浓度检测显示药物在皮肤中大量积聚，血浆中水平显著较低，提示主要局部暴露。
2. 脂质组学揭示了银屑病样皮炎中内源性脂质的复杂组织特异性变化
血浆中102种内源性脂质中83种（81%）被检测到，其中71%发生显著变化，68%显著降低。皮肤中71种（70%）被检测到，73%发生显著变化，其中仅8%显著降低。在IMQ响应的内源性脂质中，92%在皮肤中升高，而血浆中仅32%升高。典型内源性大麻素AEA和2-AG在皮肤中升高而血浆中降低。N-油酰牛磺酸和牛磺胆酸在两种组织中均升高，而胆酸在两种组织中均降低。整体模式显示：长链不饱和脂肪酸衍生物在皮肤中升高、血浆中降低；硬脂酸衍生物在两种组织中均升高（SEA除外）；氨基酸偶联（牛磺酸/甘氨酸）改变了差异方向模式；皮质酮和前列腺素E2在两种组织中均不受影响。
3. 银屑病样炎症诱导内源性大麻素信号和脂质相关通路的协调转录变化
全皮肤RT-qPCR显示，合成酶Napepld、Dagla和Daglb表达显著降低，降解酶Faah和Mgll不变，Cnr1降低而Cnr2未变。扩展panel显示：Ppara、Pparg和Nr1h4（FXR）表达下降，而Gpr55显著升高；Trpv4降低，Trpv1未变；Fabp4降低而Fabp5显著升高；Cyp8b1和Abcb11（BSEP）显著升高而Cyp27a1降低；Ptgs2（COX-2）显著升高。这些变化方向与公开的IMQ模型RNA测序数据基本一致。
4. 表皮和真皮中内源性大麻素系统组分的层特异性调控
分区分析显示表皮中Napepld、Dagla、Daglb均显著降低；真皮中Dagla和Daglb维持或轻度升高。Faah和Mgll在表皮和真皮中均显著降低。Cnr1在表皮中大幅下降而真皮中变化较小；Cnr2在表皮中降低但在真皮中显著升高。Il1b和Il6在两种组织中均强烈诱导，证实两区室均有炎症激活。
五、讨论与结论
脂质组学与转录组学联合分析揭示，IMQ模型中约60%检测到的内源性脂质在血浆和皮肤中的变化方向相反，提示血浆中降低的特定内源性脂质可能因慢性炎症相关细胞信号而转位至皮肤，或皮肤局部合成/代谢独立于系统变化。硬脂酸衍生物和牛磺酸偶联物在两种组织中同步升高的模式提示这些特定内源性脂质的调控机制更为相似。胆汁酸代谢的显著变化，包括胆酸降低而牛磺酸偶联胆酸升高，与胆汁酸可变构调控NAPE-PLD的已知机制相呼应，提示胆汁酸信号与内源性大麻素生物合成之间存在功能联系。
转录数据与脂质水平之间的不一致说明转录变化单独不能预测组织内源性脂质水平，内源性脂质浓度反映的是多种合成和降解途径的联合活性。分区分析揭示了关键信息：Cnr2在表皮降低但在真皮显著升高，可能反映角质形成细胞Cnr2减少与免疫细胞数量/表达增加的空间重分布，这比整体皮肤测量更具生物学意义。FABP5升高与银屑病发病的功能关联、PPAR信号下调、GPR55上调、TRPV4降低以及胆汁酸代谢基因的重编程，共同描绘了银屑病样皮炎中内源性脂质信号网络的广泛重塑。
研究存在以下局限性：仅分析第7天单一时间点，未捕捉早期动态变化；分区分析在独立队列中进行，样本量较小且未直接配对联脂质组学测量；转录测量不反映酶活性或脂质通量；IMQ模型为急性模型，不完全代表人类疾病复杂性。未来需要整合人类银屑病皮肤的综合脂质组学和转录组学研究。
结论：该研究证实内源性大麻素系统和相关内源性脂质代表银屑病皮肤炎症中的一个重要调控网络。银屑病皮肤中内源性脂质水平升高与内源性大麻素系统相关蛋白、脂质转运蛋白和胆汁酸通路的转录变化共同指向炎症组织内的协调代谢适应。通过整合皮肤和血浆的脂质组学和转录组学数据集，该研究为广泛使用的IMQ诱导银屑病样皮炎模型提供了全面的分子资源，并确定了多个内源性脂质响应通路作为潜在治疗干预靶点，值得在人类疾病中进一步验证。
