《Frontiers in Microbiology》：Global research trends and emerging frontiers of gut microbiota–drug interactions: a bibliometric and visualization analysis (2003–2025)
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背景：肠道菌群可改变药物的代谢、疗效及毒性，而药物亦可反向重塑微生物群落结构。然而，针对上述双向相互作用的研究结构及其成熟度尚未得到系统梳理。
方法：本研究以Web of Science核心合集（WoSCC）作为唯一文献计量学数据来源，因其提供标准化的引文参考
背景：肠道菌群可改变药物的代谢、疗效及毒性，而药物亦可反向重塑微生物群落结构。然而，针对上述双向相互作用的研究结构及其成熟度尚未得到系统梳理。
方法：本研究以Web of Science核心合集（WoSCC）作为唯一文献计量学数据来源，因其提供标准化的引文参考文献元数据；PubMed仅用于补充检索策略验证。我们利用VOSviewer、CiteSpace及bibliometrix工具，对2003年至2025年间发表的9,242篇英文论文及综述进行分析。另对100条WoSCC记录进行种子随机抽样，在标题/摘要层面评估检索特异性。
结果：9,242篇文献构成的研究语料呈现持续增长态势，2025年发文量达2,160篇。为便于描述性比较，研究期先验性划分为基础发现期（2003–2013）、转化加速期（2014–2020）及快速扩展期（2021–2025）；上述区间并非统计学估计的突变点。关键词共现分析产生5个聚类：药效微生物组学/药物代谢、菌群–免疫肿瘤学、代谢性疾病、胃肠道/炎症性疾病及肠–脑轴。主题及突现分析进一步提示天然产物、网络药理学、免疫治疗及菌群导向干预为近期或快速发展主题。在100条记录的特异性审计中，82条在标题/摘要层面直接相关。
结论：本大规模文献计量学分析描绘了肠道菌群–药物相互作用研究的发展脉络，同时区分了既有聚类与近期前沿主题。研究结果支持日益增长的转化研究兴趣，但不应被解读为临床疗效或研究质量的直接证据。
1 引言
肠道菌群（gut microbiota）指栖息于胃肠道内的微生物，而肠道微生物组（gut microbiome）则更广泛地涵盖这些微生物及其基因与功能产物。肠道微生物可通过还原、水解、去结合及其他酶促反应直接转化外源性物质，从而改变药物暴露水平、疗效或毒性。反之，抗生素及多种非抗生素类药物亦可改变微生物群落的结构与功能。药效微生物组学（pharmacomicrobiomics）研究微生物组的个体间差异如何影响药物处置、应答及毒性，同时关注药物对微生物生态的反向效应。这一双向框架将微生物药物代谢、药物诱导的菌群失调（dysbiosis）、生物标志物发现以及旨在改善治疗结局的菌群导向策略开发联系起来。既往叙述性综述已对特定机制与疾病情境进行综合，文献计量学研究亦已描绘更广泛的微生物组主题或疾病特异性关联，但针对跨药理学领域的肠道菌群–药物相互作用仍缺乏系统性图谱。因此，研究者对2003年至2025年间发表的文献开展大规模文献计量学分析，旨在刻画发文增长、合作与共被引结构、关键词聚类、主题演化及近期研究前沿。
2 方法
2.1 检索策略与筛选标准
研究者于2026年7月20日检索WoSCC及PubMed，纳入2003年1月1日至2025年12月31日期间发表的文献。WoSCC作为唯一分析数据库，因其引文参考文献及被引元数据支持可复现的共被引与突现分析。PubMed返回14,792条结果，仅用于验证检索概念广度及识别潜在遗漏术语。WoSCC检索返回9,428条记录，其中186条标注2026年发表年份被排除，最终纳入9,242篇英文论文及综述。会议摘要、社论、更正及其他文献类型被排除。对100条纳入记录进行种子随机抽样，在标题/摘要层面依据预设标准审查，要求明确包含肠道菌群概念、药物或治疗暴露及相互作用相关结局。92条记录符合直接相关标准，其余8条反映广泛检索的灵敏度–特异性权衡。
2.2 文献计量学分析
VOSviewer v1.6.20用于全计数合著、共现及共被引网络分析，采用关联强度归一化及默认VOS聚类算法。CiteSpace v6.3.R1采用一年时间片（2003–2025）、g指数节点选择（k = 25）、寻径剪枝及被引文献与关键词突现检测。Bibliometrix v4.1用于描述性指标、主题图谱及主题演化分析。主题演化区间（2003–2013、2014–2020及2021–2025）为先验性定义，非统计学推断的突变点。作者记录在可用时采用全名、首字母、隶属机构及持久标识符进行标准化；歧义常见姓名记录未被强制合并。
2.3 证据水平分层
对10篇共被引最高的参考文献按研究设计进行描述性分类，包括体外（in vitro）、动物、人体观察性、干预性临床、方法学/宏基因组学或综述。该分类用于刻画构成领域知识基础的工作类型，而非评价治疗疗效。因共被引突出性并非整个证据基础的代表性样本，未对临床证据进行总体推断。
3 结果
3.1 发文趋势
最终WoSCC数据集包含2003年至2025年间9,242篇文献。年度发文量从早期零散发表增至2025年的2,160篇。为便于描述性解读，研究者采用三个预设区间：基础发现期（2003–2013）、转化加速期（2014–2020）及快速扩展期（2021–2025）。
3.2 国家与机构
该领域在地理上分布广泛。中国在筛选数据集中发文量居首，美国次之；合作网络将两国列为连接度最高的节点。中国机构在发表网络中保持突出地位，美国及欧洲主要机构亦位列其中。
3.3 期刊与共被引期刊
文献分布于药理学、微生物学、营养学及胃肠病学期刊。Frontiers in Pharmacology、International Journal of Molecular Sciences、Frontiers in Microbiology、Nutrients及Phytomedicine为最高产来源期刊。共被引分析显示Nature为共被引次数最高的期刊（15,964次；IF = 50.5，Q1），其次为PLOS ONE（13,300次；IF = 2.9，Q2）、Science（12,220次；IF = 44.7，Q1）及Nutrients（11,046次；IF = 5.9，Q1）。Gut（10,201次；IF = 24.5，Q1）及Gastroenterology（10,184次；IF = 25.7，Q1）构成学科核心基础。
3.4 作者与共被引作者
作者生产力在保守姓名清洗后进行评估。因首字母及常见姓氏可能合并不同个体，涉及Wang、Zhang及Li等姓名的排名应谨慎解读。共被引作者网络识别出具有影响力的学术谱系，Patrice D. Cani及Wang Y为突出节点。仅以姓氏及首字母表示的条目，尤其常见东亚姓名，可能存在同形异义伪影。
3.5 高共被引参考文献与证据水平
10篇共被引最高的参考文献包括基础宏基因组学、机制性、动物及人体观察性研究。主要参考文献包括Turnbaugh等（2006）、Routy等（2018）、Qin等（2010）、David等（2014）、Gopalakrishnan等（2018）、Maier等（2018）、Qin等（2012）、Sivan等（2015）、Zimmermann等（2019）及Vétizou等（2015）。研究设计分类显示该高共被引集合涵盖宏基因组学/方法学研究、动物及体外实验、人体观察性队列及转化临床研究，表明知识基础以机制性与观察性工作为主，同时包含临床导向研究。
3.6 关键词聚类
关键词共现分析产生5个聚类：（1）药效微生物组学与药物代谢；（2）菌群–免疫肿瘤学轴；（3）代谢性疾病；（4）胃肠道及炎症性疾病；（5）肠–脑轴。天然产物术语未构成独立的第五共现聚类，但在主题及时间分析中表现突出，因此作为跨领域近期方向进行讨论。
3.7 主题演化
主题演化分析跨越三个预设区间。早期区间包含微生物群、益生菌、代谢及免疫相关术语；中期区间包含肠道菌群、益生菌、炎症、炎症性肠病、肠–脑轴及肠易激综合征；最近区间包含益生菌、肠道菌群、炎症、肠–脑轴及免疫治疗。主题图谱将大型肠道菌群/代谢主题（含网络药理学）置于驱动主题象限；益生菌、菌群失调、抗生素、粪菌移植及饮食等术语占据基础主题象限；炎症性肠病/炎症主题位于新兴/衰退区域附近，而免疫治疗及药效微生物组学构成更专门化、发展更成熟的主题。
4 讨论
4.1 历史轨迹与全球格局
发文量在三个预设描述性区间内持续上升。增长与测序技术进步、微生物药物代谢机制研究及菌群–免疫相互作用关注度提升相伴随，但无法从发文量推断因果归因。中国在发文量上领先，美国在合作与引文网络中占据中心位置。
4.2 知识基础
参考文献及期刊共被引分析显示微生物组科学、药理学、胃肠病学、免疫学及代谢学之间的跨学科联系。突出作者及参考文献应被解读为在该语料内具有影响力，而非对个体贡献的穷尽性度量。
4.3 领域发展方向
研究者选取三个转化相关研究方向进行叙述性综合：细菌药物代谢、菌群–免疫检查点调节及天然产物–菌群相互作用。选择标准要求至少两个信号汇聚：主题演化中的突出性或近期出现、关键词或参考文献突现中的存在，以及高共被引或近期研究所证实的机制或转化相关性。
4.3.1 药效微生物组学与细菌药物代谢
Zimmermann等（2019）表明，271种受试口服药物中约三分之二可被至少一种肠道细菌菌株在体外代谢。后续药代动力学建模开始量化宿主与微生物代谢的相对贡献。涉及的细菌酶类——还原酶、水解酶、乙酰转移酶——可能成为治疗靶点。群体水平宏基因组学研究已刻画药物相关的肠道微生物组变化，实验模型则提供研究微生物药物代谢的工具。
4.3.2 癌症治疗中的菌群–免疫检查点调节
肠道微生物组研究与癌症免疫治疗的交叉是临床活跃方向。Routy等及Gopalakrishnan等将肠道微生物组组成与上皮性肿瘤及黑色素瘤中PD-1/PD-L1阻断应答相关联。Akkermansia muciniphila及Bifidobacterium属已在人体队列及实验模型中被关联至抗肿瘤免疫活性。早期临床研究进一步提示，来自应答供体的粪菌移植可恢复部分免疫治疗难治性黑色素瘤患者的敏感性。上述发现具有前景，但仍依赖小规模队列、异质性干预及前瞻性验证。
4.3.3 天然产物–菌群调节与网络药理学
天然产物与肠道菌群可通过多种机制相互作用。Huang等证明人参多糖可改变肠道菌群组成及犬尿氨酸/色氨酸比值，从而增强抗PD-1/PD-L1免疫治疗。小檗碱、姜黄素及多酚类物质的类似研究显示其通过细菌转化调节药物生物利用度及疗效。相互作用是双向的：肠道细菌可激活或解毒天然化合物，而此类化合物亦塑造微生物群落结构。近期在设计由肠道特定细菌酶选择性激活的植物糖缀合物方面取得进展，为靶向药物递送提供有前景的方向。
4.4 挑战
10篇高共被引参考文献的研究设计概况表明，该领域的知识基础包含大量机制性、宏基因组学、动物及观察性工作。关键转化挑战包括个体间微生物变异性、菌群导向干预标准化不足、因果归因及长期安全性。未来工作应将已验证的微生物酶及代谢物与前瞻性临床设计及协调的多组学工作流程相连接。
4.5 局限性
本研究存在若干局限性。第一，文献计量学图谱仅使用WoSCC，PubMed仅作为补充检索检查，仅在PubMed、Scopus、Embase、CNKI或其他区域数据库索引的研究未在网络中呈现。第二，广泛的灵敏度导向检索在100条种子记录审计中产生92条直接相关记录，表明部分纳入记录涉及治疗相关的菌群调节而非狭义药理学相互作用。第三，英语语言及数据库索引限制可能低估区域文献。第四，姓名及机构归一化无法完全解决同形异义问题。第五，原始引文平均值未针对发表年龄、文献类型或领域进行归一化。最后，主题象限及突现统计指示结构或时间突出性，但本身不能证明某主题为新兴、临床有效或对增长具有因果作用。
5 结论
本项针对2003年至2025年间9,242篇WoSCC文献的文献计量学分析描绘了肠道菌群–药物相互作用研究的结构与发展。在三个预设描述性区间内识别出5个既有关键词聚类：药效微生物组学/药物代谢、菌群–免疫肿瘤学、代谢性疾病、胃肠道/炎症性疾病及肠–脑轴。主题演化及突现分析进一步提示天然产物、网络药理学、免疫治疗及菌群导向干预为近期或快速发展主题。上述文献计量学模式界定了机制性及前瞻性临床研究的优先方向，但不能替代对治疗疗效的直接评价。
