隐藏性代谢肥胖表型与BMI定义非肥胖成人中2型糖尿病发病风险：NAGALA队列的二次分析

《Frontiers in Endocrinology》：Hidden metabolic obesity phenotypes and risk of incident type 2 diabetes among BMI-defined non-obese adults: a secondary analysis of the NAGALA cohort

　　

专业术语翻译的摘要 背景： 身体质量指数（body mass index, BMI）可能无法捕捉脂肪组织相关糖尿病风险中具有临床意义的异质性，尤其是在未被归类为肥胖的亚洲成年人中。本研究调查了在BMI <25 kg/m2的成年人中，腹部肥胖和脂肪肝是否能识别出发生2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus, T2DM）的不同风险。 方法： 本项二次分析使用了来自日本NAGALA队列的数据。共有12,940名基线无糖尿病且BMI <25 kg/m2的成年人被分为四种表型：既无腹部肥胖也无脂肪肝、孤立性腹部肥胖、孤立性脂肪肝、以及合并腹部肥胖与脂肪肝。研究人员采用Cox比例风险模型估算发生T2DM的风险比（hazard ratios, HRs）。此外，研究人员还评估了脂肪组织成分负担、乘法和加法交互作用、性别特异性关联、多项敏感性分析以及增量5年预测性能。 结果： 在78,694.5人年的随访期间，共记录了201例新发T2DM事件。四种表型的发病率分别为每1,000人年1.70、2.61、8.20和21.37例。在完全调整模型中，孤立性腹部肥胖与T2DM无显著关联（HR 1.47, 95% CI 0.66–3.31），而孤立性脂肪肝（HR 3.43, 95% CI 2.41–4.87）以及合并腹部肥胖与脂肪肝（HR 8.10, 95% CI 4.65–14.12）则与更高的风险强烈相关。风险随着非BMI脂肪组织成分数量的增加而逐步上升（趋势检验P <0.001）。脂肪肝与T2DM的关联在男女两性中均被观察到，且无明确的证据表明存在性别效应修饰（交互作用P=0.176）。在多项敏感性分析中，包括将研究对象限制在BMI <23 kg/m2的亚组中，这些关联仍然稳健。然而，将腹部肥胖、脂肪肝或四水平表型添加到综合临床模型中，并未明显改善5年预测性能。 结论： 在BMI定义的非肥胖成年人中，脂肪肝——尤其是伴随腹部肥胖时——揭示了新发T2DM风险的实质性异质性。这些发现突显了仅凭BMI表征脂肪组织相关代谢风险的局限性，但同时未能证明这些指标在已有临床危险因素之外具有增量预测效用。

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一、研究背景与目的

2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus, T2DM）是全球性的重大健康挑战，其患病率快速攀升并带来严重的心血管、肾脏及微血管并发症负担。尽管糖尿病预防策略有所进步，仍有相当一部分最终发展为T2DM的个体在当前筛查框架下未被识别为高风险人群，这凸显了对更精细风险分层方法的需求。

肥胖是T2DM的既定风险因素，身体质量指数（body mass index, BMI）是临床和流行病学中最广泛使用的肥胖衡量指标。然而，BMI是脂肪组织的欠佳替代指标，因为它不能充分反映脂肪分布、内脏脂肪堆积或异位脂肪蓄积。这一局限性在亚洲人群中尤为突出，因为即使BMI未达到肥胖标准，代谢异常和糖尿病也可能发生。因此，“代谢性肥胖的正常体重”或“隐藏性代谢肥胖”概念日益受到关注，它强调不存在BMI定义的肥胖并不等同于代谢健康。

腹部肥胖和脂肪肝代表了隐藏性代谢肥胖的两种重要表现形式。腹部肥胖主要反映过量的内脏脂肪，而脂肪肝是异位脂肪沉积的关键标志。两者均与胰岛素抵抗、肝脏葡萄糖过度产生、慢性低度炎症及脂毒性密切相关，先前的研究已将其与糖尿病风险增加联系起来。然而，在均低于传统BMI肥胖阈值的个体中，腹部肥胖和脂肪肝表型在多大程度上能够区分糖尿病风险，以及非BMI脂肪组织成分累积带来的分级风险和两者的联合效应，仍需专门评估。

本研究旨在解决一个更为聚焦的问题：在BMI <25 kg/m²（按常规BMI阈值均被归为非肥胖）的成年人中，残余的糖尿病风险异质性。研究人员考察了四种腹部肥胖/脂肪肝表型与新发T2DM的关联，评估了这些非BMI脂肪组织成分累积带来的分级风险，检验了乘法和加法交互作用，探讨了性别相关的异质性，验证了在更严格BMI阈值下的结果稳健性，并进行了探索性中介分析和增量预测性能评估。

二、研究方法概述

这是一项对公开纵向队列数据的二次分析，数据源自Dryad数据库中的日本NAGALA队列。原始研究基于一个日本人群的健康筛查队列，包含重复随访检查。本研究从原始数据集15,464名基线无糖尿病的参与者中，排除了2,524名基线BMI≥25 kg/m²的个体，最终纳入12,940名BMI定义的非肥胖参与者。主要暴露是由腹部肥胖（腰围男性≥90 cm，女性≥80 cm）和脂肪肝（通过腹部超声诊断）组合定义的隐藏性代谢肥胖表型。结局是新发T2DM，判定标准为随访期间空腹血糖≥126 mg/dL、糖化血红蛋白（HbA1c）≥6.5%或自我报告糖尿病诊断。研究人员采用Cox比例风险回归模型估算风险比（HRs）和95%置信区间（CIs），并构建了三个逐步调整协变量的模型。此外，还进行了性别特异性分析、乘法和加法交互作用分析、探索性中介分析、增量5年预测性能评估（包括时间依赖性受试者工作特征曲线下面积[AUC]、Brier评分、净重分类改善指数[NRI]和综合判别改善指数[IDI]），以及多项敏感性分析。

三、研究结果

3.1 基线特征

在12,940名参与者中，11,102人既无腹部肥胖也无脂肪肝，501人有孤立性腹部肥胖，1,196人有孤立性脂肪肝，141人同时患有腹部肥胖和脂肪肝。各组基线特征差异显著。合并表型组年龄更大（49.93岁 vs. 43.22岁）。性别分布差异巨大：孤立性腹部肥胖组中女性占90.4%，而孤立性脂肪肝组中男性占87.2%。新发糖尿病事件共201例，其比例从参考组的1.0%递增至合并表型组的12.8%。尽管所有参与者BMI均<25 kg/m²，但隐藏性代谢肥胖者的脂肪量和代谢谱更差。

3.2 发病率

总随访时间为78,694.5人年。四种表型的发病率呈现明显的梯度：既无腹部肥胖也无脂肪肝组为每1,000人年1.70例，孤立性腹部肥胖组为2.61例，孤立性脂肪肝组为8.20例，合并表型组高达21.37例。

3.3 关联分析

在完全调整模型（模型3）中，孤立性腹部肥胖与新发T2DM无显著关联（HR 1.47, 95% CI 0.66–3.31）。相比之下，孤立性脂肪肝（HR 3.43, 95% CI 2.41–4.87）和合并表型（HR 8.10, 95% CI 4.65–14.12）均与风险显著升高相关。性别特异性分析显示，脂肪肝和合并表型在男性和女性中均与T2DM风险相关，但无明确的统计学交互作用证据。

3.4 成分数量与风险

随着隐藏性代谢肥胖成分数量的增加，T2DM风险呈清晰的梯度上升。拥有1个成分（孤立性腹部肥胖或孤立性脂肪肝）者的HR为3.03（95% CI 2.16–4.25），拥有2个成分（合并表型）者的HR为8.42（95% CI 4.83–14.67），趋势检验P<0.001。

3.5 交互作用

乘法交互作用不显著（P=0.323）。加法交互作用的点估计值提示可能存在正向相加交互作用，但相对超额风险（RERI）的95% CI包含0，协同指数（SI）的95% CI包含1，表明存在较大的统计不确定性。

3.6 探索性中介分析

探索性分析显示，脂肪酸肝作为中介的间接效应占总效应的约17.6%（95% CI 8.8%–40.1%）。由于腹部肥胖和脂肪肝在同一基线时间点测量，此结果不应被解释为因果中介的证据。

3.7 增量预测性能

在5年预测方面，将腹部肥胖、脂肪肝或四水平表型加入包含年龄、性别、BMI、血压、生活方式、空腹血糖和HbA1c的综合临床基础模型后，AUC、NRI和IDI的变化的置信区间均包含零，Brier评分基本不变，未提供明确的增量预测改善证据。

3.8 敏感性分析

在额外调整空腹血糖和HbA1c、排除一年内发生糖尿病者、排除重度饮酒者以及将分析限制于BMI<23 kg/m²的亚组后，孤立性脂肪肝和合并表型的关联依然稳健显著，证实了主要发现的可靠性。

四、讨论与结论

讨论总结： 本研究在BMI<25 kg/m²的日本成年人中发现，隐藏性代谢肥胖表型与新发T2DM风险强相关。脂肪肝与糖尿病风险的关联比单纯腹部肥胖更强且更一致，而同时具有两者风险最高。糖尿病风险随代谢脂肪成分的累积而逐步增加。这些关联在男性和女性中均存在，但无明确的性别效应修饰。然而，增量预测分析并未证明将这些表型纳入临床模型能实质性地改善5年个体风险预测。研究强调了仅依赖BMI会忽视脂肪组织相关风险异质性，尤其是在亚洲人群中，但同时也指出强流行病学关联与改善个体风险预测是不同的概念。生物学机制上，脂肪肝反映了肝脏异位脂肪沉积，与肝脏胰岛素抵抗、糖异生增加等密切相关；腹部肥胖反映内脏脂肪过多，可增加流向肝脏的游离脂肪酸，促进肝脏脂质堆积和胰岛素抵抗。两者共存可能代表了一种加剧的代谢超负荷状态。交互作用和中分析的发现应谨慎解读，不宜视为确凿的生物协同或因果中介证据。

研究结论翻译： 总之，在BMI <25 kg/m²的成年人中，隐藏性代谢肥胖表型——特别是单独存在的脂肪肝或与腹部肥胖并存时——与新发T2DM风险增加强相关。这些发现表明，在那些按BMI均被归类为非肥胖的个体中，糖尿病风险存在显著的异质性，并强调了仅用BMI表征脂肪组织相关代谢风险的局限性。然而，本研究未能证明将这些表型纳入临床模型能改善超越既有临床风险因素的个体水平糖尿病预测。未来的研究应在多样化人群中验证这些发现，确定非BMI脂肪组织指标的预测和临床效用，并评估针对肝脏脂肪、内脏脂肪或两者兼有的干预措施能否降低BMI定义非肥胖个体的T2DM风险。