深静脉血栓与急性缺血性卒中后癫痫的关联：一项多中心回顾性队列研究

《Frontiers in Neurology》：Association of deep vein thrombosis with poststroke epilepsy after acute ischemic stroke: a multicenter retrospective cohort study

　　

背景：深静脉血栓（deep vein thrombosis, DVT）和卒中后癫痫（poststroke epilepsy, PSE）是急性缺血性卒中后具有临床重要意义的两类并发症。DVT常见于神经功能缺损更严重、活动受限、存在炎症及高凝状态的患者，而这些因素亦可能与PSE相关。DVT是否与PSE独立相关仍不明确。方法：研究人员对一项包含21,459例急性缺血性卒中患者、随访1年的多中心队列进行了二次分析。采用序贯logistic回归模型，在调整人口学特征、血管合并症、卒中严重程度及病灶表型后，检验记录在案的DVT与PSE之间的关联，并进行了多重共线性检验、敏感性分析、亚组分析以及DVT与美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale, NIHSS）评分的联合分层分析。采用受试者工作特征曲线下面积（area under the receiver operating characteristic curve, AUC）、Brier评分、校准度及决策曲线分析评估DVT的增量预测价值。结果：在21,459例患者中，1,324例（6.2%）存在DVT，936例（4.4%）发生PSE。在未调整分析中，DVT与PSE风险升高相关（OR，1.93；95% CI，1.56–2.39），在调整人口学及血管因素后关联仍保持相似。进一步调整NIHSS评分、皮质叶受累以及前循环和后循环受累后，该关联显著减弱且不再具有统计学意义（OR，1.10；95% CI，0.86–1.39；P = 0.45）。结果在各项敏感性分析中保持一致。将DVT加入临床模型并未改善区分度（AUC，0.879对0.879；DeLong P = 0.255）、Brier评分、校准度或决策曲线净获益。结论：DVT与1年PSE之间的关联在很大程度上可由卒中严重程度和病灶表型所解释。DVT在已建立的临床特征之外提供的增量预测信息甚微，支持将其解释为更严重且临床更复杂的卒中后表型的标志物，而非PSE的独立危险因素。

论文解读：深静脉血栓与急性缺血性卒中后癫痫的关联——一项多中心回顾性队列研究

一、研究背景与目的

急性缺血性卒中后癫痫（poststroke epilepsy, PSE）是卒中后重要的远期神经系统并发症，可对功能恢复、生活质量及长期临床管理产生不利影响。识别PSE高风险患者对于个体化随访和早期风险分层具有重要的临床意义。既往研究一致将更严重的卒中程度和皮质受累列为PSE的重要临床决定因素，同时越来越多的证据提示炎症反应、血脑屏障破坏及凝血相关通路也可能参与卒中后癫痫发生过程。深静脉血栓（deep vein thrombosis, DVT）是急性卒中的常见并发症，其发生与静脉淤滞、内皮功能障碍、高凝状态及炎症相关。炎症与凝血密切相关，炎症激活可促进血栓形成，血栓形成过程又能放大炎症信号。在缺血性卒中患者中，神经功能缺损更重、肢体无力、活动减少、梗死负荷更大、住院时间更长以及C反应蛋白和D-二聚体等炎症或凝血标志物升高者，DVT和静脉血栓栓塞的发生率更高。这些特征与PSE高风险患者的临床特征存在高度重叠。这一重叠引出了一个重要的临床问题：DVT是否独立于缺血性卒中的潜在严重程度和表型而与后续PSE相关，抑或DVT主要反映的是更严重的血栓炎症性卒中后状态。然而，DVT与PSE之间的关系尚未得到充分阐明。为此，研究人员在一个大型多中心急性缺血性卒中患者队列中，检验了记录在案的DVT与1年PSE之间的关联，并进一步评估了在考虑人口学特征、血管合并症、卒中严重程度和病灶表型后，该关联是否仍然存在，以及DVT是否在这些已确立的临床因素之外提供增量预测信息。

二、研究方法概述

研究人员开展了一项公开可用、去标识化的多中心队列数据的二次分析。源数据集纳入了2017年至2023年间中国重庆4家医院收治的急性缺血性卒中成人患者，随访期为1年。纳入年龄18至90岁、诊断为急性缺血性卒中（包括腔隙性梗死）的患者；排除有卒中或短暂性脑缺血发作史、既往癫痫或使用抗癫痫药物、可能独立引起癫痫发作的神经系统疾病、院内或卒中后早期死亡、失访或关键数据缺失者。最终分析队列包含21,459例患者。研究暴露为DVT，以源数据集中的二分类合并症或并发症变量记录。主要结局为1年内PSE。协变量选择基于其与DVT和PSE的临床及生物学关系，而非单变量P值。统计方法包括：采用Wilcoxon秩和检验比较连续变量，采用χ2检验或Fisher精确检验比较分类变量，并计算绝对标准化均数差（standardized mean difference, SMD）量化组间不均衡。采用logistic回归评估DVT与1年PSE的关联，预设了四个序贯模型：模型1未调整；模型2调整年龄和性别；模型3进一步纳入高血压、糖尿病、高脂血症、心房颤动、冠心病和大动脉粥样硬化；模型4进一步纳入入院NIHSS评分、皮质叶受累评分、前循环受累和后循环受累。采用方差膨胀因子评估多重共线性。进行了三项敏感性分析，分别排除存在任何皮质叶受累、NIHSS评分大于15以及存在大动脉粥样硬化的患者。根据年龄、性别、糖尿病、心房颤动和NIHSS评分进行探索性亚组分析。在描述性联合分层分析中，根据DVT状态和NIHSS评分将患者分为4组。增量预测价值分析采用AUC、Brier评分、校准度、似然比检验和决策曲线分析进行评估。

三、主要研究结果

（一）研究人群的基线特征

共纳入21,459例急性缺血性卒中患者，其中1,324例（6.2%）记录有DVT，936例（4.4%）在1年内发生PSE。与无DVT患者相比，DVT患者年龄更大（中位年龄74岁对66岁），神经功能缺损更严重（中位NIHSS评分10分对7分），皮质受累、心房颤动、冠心病和前循环受累比例更高。DVT患者的C反应蛋白和D-二聚体水平更高，血清白蛋白水平更低。最大的标准化差异出现在NIHSS评分（SMD，0.783）、D-二聚体（SMD，0.753）、血清白蛋白（SMD，0.736）、C反应蛋白（SMD，0.520）、年龄（SMD，0.497）和红细胞计数（SMD，0.470）方面。

（二）DVT与PSE的关联

在未调整分析中，DVT与1年PSE风险升高相关（OR，1.93；95% CI，1.56–2.39）。调整年龄和性别后关联基本保持不变（OR，2.10；95% CI，1.69–2.60），进一步调整血管合并症和大动脉粥样硬化后亦如此（OR，1.98；95% CI，1.59–2.47）。然而，进一步调整入院NIHSS评分、皮质叶受累以及前循环和后循环受累后，该关联显著减弱且不再具有统计学意义（OR，1.10；95% CI，0.86–1.39；P = 0.45）。完全调整模型中未发现有意义的多重共线性，VIF值范围为1.048至1.479。预设的敏感性分析结果保持一致：排除存在任何皮质叶受累的患者后（OR，1.04；95% CI，0.80–1.35；P = 0.77），排除NIHSS评分大于15的患者后（OR，0.80；95% CI，0.63–1.03；P = 0.09），以及排除大动脉粥样硬化患者后（OR，1.19；95% CI，0.91–1.56；P = 0.20），DVT均不独立关联于PSE。

（三）亚组分析与联合分层分析

在未调整的亚组分析中，DVT在大多数分层中与PSE风险升高相关。经模型4调整后，大多数亚组特异性关联均被削弱，未发现年龄、性别、心房颤动或NIHSS分层的交互作用证据（所有交互P值均大于0.05）。根据糖尿病状态观察到名义上的交互作用（交互P值 = 0.01）：在无糖尿病患者中DVT与PSE风险升高相关（OR，1.39；95% CI，1.04–1.86），而在有糖尿病患者中则与较低风险相关（OR，0.57；95% CI，0.37–0.88）。鉴于亚组分析的探索性及多重比较，该发现应谨慎解读。在基于NIHSS评分15分截断值的联合描述性分析中，NIHSS评分≤15且无DVT者中PSE发生率为4.10%（813/19,851），NIHSS评分≤15且有DVT者中为7.63%（97/1,272）；NIHSS评分>15且无DVT者中为7.39%（21/284），NIHSS评分>15且有DVT者中为9.62%（5/52）。

（四）DVT的增量预测价值

纳入人口学、血管、卒中严重程度和病灶相关特征的临床模型对1年PSE显示出良好的区分度（AUC，0.879；95% CI，0.868–0.890）。加入DVT后区分度未获改善，AUC完全相同（0.879；95% CI，0.868–0.890；DeLong P = 0.255）。两个模型的Brier评分均为0.038，总体预测误差基本不变。校准曲线在临床模型与额外纳入DVT的模型之间几乎重叠。决策曲线分析显示，在评估的阈值概率范围内，加入DVT未带来明显的增量净获益。综上，DVT在已建立的临床、卒中严重程度和病灶相关特征之外，为PSE提供的额外预测信息甚微。

四、讨论与结论总结

讨论部分指出，纳入卒中严重程度和病灶特征后关联显著减弱具有临床合理性。卒中严重程度和皮质受累是PSE最常被报道的决定因素，而这些特征也可能增加DVT的发生风险。DVT与PSE可能共享重要的上游决定因素，尤其是初始脑损伤的范围及其临床后果。尽管血栓形成与癫痫发生之间的生物学关联仍具有合理性，但本研究结果不支持在考虑卒中严重程度和病灶表型后DVT与PSE之间存在强独立关联。增量预测分析进一步阐明，DVT不应被视为独立的PSE风险分层变量，也不支持仅因存在DVT而进行抗癫痫预防或加强癫痫监测。亚组分析中观察到的糖尿病状态交互作用应视为探索性发现，可能归因于偶然。研究优势包括大规模多中心队列、纳入神经功能严重程度和病灶相关特征、明确评估多重共线性、多项临床相关敏感性分析，以及直接评估DVT的增量预测信息而非仅从统计关联推断预后价值。局限性包括DVT仅以二分类变量提供、缺乏诊断方式和筛查策略信息、PSE诊断标准细节不可及、若干已确立的PSE相关因素缺失、无法进行时间-事件分析以及预测性能为表观性能而非外部验证。研究结论为：在这一大型多中心急性缺血性卒中队列中，DVT在粗分析和部分调整分析中与PSE风险升高相关，但该关联在考虑卒中严重程度和病灶表型后显著减弱；结果在敏感性分析中保持一致，DVT在已确立的临床和卒中相关特征之外提供的增量预测价值甚微。这些结果提示，DVT更适合被解释为更严重且临床更复杂的卒中后表型的标志物，而非PSE的独立危险因素。