《Frontiers in Pharmacology》：Microbiome-aware oral drug delivery: excipient–microbiome interactions and nanocarrier design rules for predictable formulation performance
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口服药物递送仍然是主要的给药途径，但制剂策略很少系统地考虑肠道微生物组。微生物组可以改变药物代谢、辅料行为、纳米载体相互作用以及患者间变异性。本综述整合了关于微生物药物代谢、辅料-微生物组相互作用、纳米载体工程、微生物群响应性递送以及实验模型的证据。临床上相关
口服药物递送仍然是主要的给药途径，但制剂策略很少系统地考虑肠道微生物组。微生物组可以改变药物代谢、辅料行为、纳米载体相互作用以及患者间变异性。本综述整合了关于微生物药物代谢、辅料-微生物组相互作用、纳米载体工程、微生物群响应性递送以及实验模型的证据。临床上相关的例子包括Eggerthella lenta对地高辛的失活、细菌对左旋多巴的代谢，以及微生物β-葡萄糖醛酸酶介导的伊立替康毒性。微生物群可降解的多糖可作为结肠靶向释放触发剂，而一些表面活性剂和聚合物可能产生依赖于情境的微生物组或屏障风险。纳米载体的尺寸、电荷、包衣、黏膜黏附、黏液穿透、生物可降解性、酶响应性以及表面活性剂负荷被视为微生物组界面的变量。研究人员提出了一个基于证据的框架，包括辅料分类、纳米载体设计规则、微生物群响应性决策逻辑以及分层测试路线图。这些提议并非既定的监管分类，而是旨在支持更可预测和更具患者相关性的口服制剂开发。
2 肠道微生物组作为制剂相关的屏障和调节因子
肠道微生物组因其在胃肠道环境中引入代谢、酶学、物理化学和生物学上的变异性，可被视为制剂相关的屏障和调节因子。与经典的屏障如pH值、黏液、上皮通透性和酶活性不同，微生物组在组成和功能上高度动态且极具患者特异性。
2.1 口服药物的微生物代谢
微生物药物代谢是将肠道微生物组与口服药物性能联系起来的最清晰机制之一。研究表明肠道细菌可化学修饰众多口服药物，确立微生物组为胃肠道内活跃的药物代谢环境。此类转化可能在吸收前、肠道转运期间或药物代谢物经胆汁排泄后发生。重要的是，个体化离体研究显示药物代谢能力在不同微生物群落间差异显著，表明微生物代谢既是药物特异性也是患者特异性的口服药物暴露决定因素。具体实例包括：Eggerthella lenta还原并失活地高辛；肠道细菌酪氨酸脱羧酶代谢左旋多巴，减少可用于全身吸收的药量并导致帕金森病治疗结果的变异性；细菌β-葡萄糖醛酸酶可在肠道中重新激活伊立替康代谢物，促进局部胃肠道毒性。微生物代谢也可被有意利用于局部药物激活，例如偶氮键前药（如柳氮磺吡啶）依赖细菌偶氮还原在远端肠道释放活性5-氨基水杨酸。相反，微生物转化可能降低全身药物活性，如粪杆菌属等将他克莫司转化为免疫抑制活性降低约15倍的代谢物M1。此外，索利夫定经肠道菌群代谢为溴乙烯基尿嘧啶，进而灭活肝脏二氢嘧啶脱氢酶，导致与氟尿嘧啶联用时的严重致死性毒性。从制剂角度看，对微生物敏感的药物可能需要减少吸收前的微生物暴露、改变释放部位或缩短肠道滞留时间；而有意利用微生物酶的递送系统必须考虑微生物活性的个体间变异性。
2.2 微生物酶作为药物命运的決定因素和制剂触发剂
微生物酶除了在药代动力学变异性中的作用外，还可被积极用作制剂触发剂。结肠靶向系统长期利用远端肠道密集的微生物群落可降解特定化学键或聚合物结构这一特性。天然多糖尤为重要，因为它们可作为结肠菌群产生的酶的底物，支持果胶、壳聚糖、海藻酸盐、葡聚糖、瓜尔胶、菊粉等在微生物群敏感性递送系统中的应用。微生物酶应被视为两个相关但不同的角色：药物命运的决定因素和制剂触发剂。有益转化发生在细菌代谢需用于激活药物时，如结肠细菌偶氮还原酶裂解柳氮磺吡啶等的偶氮键。有害转化涉及毒性代谢物的再激活，如细菌β-葡萄糖醛酸酶水解伊立替康的非活性结合物SN-38葡糖苷酸，再生活性SN-38。系统性前微生物代谢也可降低活性药物可用性。对于制剂开发，证据应在三个层面解读：确认相关微生物活性转化目标底物；证明转化产生预期的释放或药理后果；以及证明该过程在不同微生物组和临床相关疾病状态下保持足够一致性。然而，微生物群响应性释放在触发剂足够可靠时才有效，因为微生物酶丰度可能因患者、疾病状态、饮食、抗生素暴露史和肠道区域而异。在活动性克罗恩病中，用于结肠特异性递送的细菌酶据报道会减少，引发对炎症或生态失调状态下酶触发释放可靠性的担忧。
2.3 微生物组对黏液、上皮屏障和吸收的影响
微生物组可通过黏液层、上皮屏障、微生物代谢物和肠道转运过程间接影响口服药物递送。胃肠道黏液是管腔内容物、细菌、药物分子、药物载体和上皮组织之间的关键界面。任何口服纳米载体或颗粒制剂在与上皮接触前都必须与黏液相互作用，无论目标是局部滞留、黏液穿透还是上皮吸收。微生物组驱动的黏液结构或成分变化可能改变制剂的滞留时间、扩散和到达上皮表面的通路。微生物代谢物也可能影响上皮屏障功能，例如丁酸盐在上皮模型中以浓度依赖性方式影响肠道屏障特性。这表明微生物代谢物不仅是微生物组活性的生物标志物，还可能改变口服制剂遇到的吸收环境。总体而言，肠道微生物组通过直接药物代谢、患者特异性代谢能力、微生物酶触发释放、黏液相互作用、屏障调节和代谢物介导效应来调节口服药物递送。最强的证据存在于微生物药物代谢和选定的酶响应性递送策略，而微生物组对吸收、黏液、转运体和屏障功能的影响更具情境依赖性，需要更强的制剂特异性验证。
