《Frontiers in Oncology》：Real-world clinical outcomes and safety of anlotinib-containing regimens in pediatric solid tumors: a retrospective cohort study at a Chinese center
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**背景与目的：** 这项回顾性队列研究旨在描述2020年1月至2025年5月期间在浙江大学医学院附属儿童医院接受含安罗替尼方案治疗的儿童实体瘤患者的真实世界临床结局和治疗中出现的不良事件（TEAEs）。
**方法：** 这项回顾性队列研究纳入了2020
**背景与目的：** 这项回顾性队列研究旨在描述2020年1月至2025年5月期间在浙江大学医学院附属儿童医院接受含安罗替尼方案治疗的儿童实体瘤患者的真实世界临床结局和治疗中出现的不良事件（TEAEs）。
**方法：** 这项回顾性队列研究纳入了2020年1月至2025年5月期间在该中心接受安罗替尼治疗的45例符合条件的患者；入组条件要求在实体瘤诊断时年龄<18岁、在该中心首次使用安罗替尼、具有RECIST 1.1可测量病灶、且有可用的临床及影像学数据。无进展生存期（PFS）为主要终点，客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）和总生存期（OS）为次要终点。安全性采用不良事件通用术语标准5.0版（CTCAE v5.0）进行评估。
**结果：** 观察到的ORR为8.9%（4/45），DCR为40.0%（18/45；4例部分缓解和14例疾病稳定）。中位PFS为5.6个月（95% CI：2.9–8.3），而7例死亡发生后中位OS尚未达到。其他实体瘤患者（n=21）的ORR为19.0%，DCR为57.1%，中位PFS为9.4个月；而肉瘤患者（n=24）的相应数值分别为0%、25.0%和3.0个月。无转移或复发疾病患者（n=10）的DCR为80.0%，而有转移或复发疾病患者（n=35）的DCR为28.6%。常规剂量组（n=18）、低剂量组（n=25）和高剂量组（n=2）的DCR分别为33.3%、48.0%和0%；探索性分析未检测到三组间DCR（p=0.393）或PFS分布（p=0.395）存在统计学显著差异。探索性分析未检测到不同治疗方案组间在ORR（p=0.133）、DCR（p=0.454）或PFS分布（p=0.480）方面存在统计学显著差异。97.8%的患者记录了TEAEs，其中3–4级TEAEs见于84.4%的患者。血液学TEAEs是最常记录的分类（91.1%）。常见的非血液学事件包括发热（62.2%）、蛋白尿（35.6%）、低钾血症（33.3%）和低白蛋白血症（33.3%）。
**结论：** 在这个小规模、异质性、单中心的中国儿童队列中，接受含安罗替尼方案治疗的患者客观缓解有限，且3–4级TEAEs发生率较高，其中以血液学事件为主。亚组结果为探索性发现，可能反映了选择偏倚、适应证混杂、肿瘤异质性及合并治疗的影响。在得出比较性治疗或剂量学结论之前，需要更大规模的前瞻性研究。
## 论文解读
### 一、研究背景与问题提出
儿童癌症在全球范围内构成重大疾病负担，估计每年有约40万名0–19岁儿童及青少年新发癌症。在中国，2018–2020年间0–14岁儿童及15–19岁青少年中估计发生121,145例新发癌症，分布于12个主要诊断类别。儿童实体瘤涵盖中枢神经系统肿瘤和颅外恶性肿瘤的异质性谱系，包括神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、肾和肝脏肿瘤、骨和软组织肉瘤以及生殖细胞肿瘤等。尽管多模式治疗不断进步，复发或难治性儿童实体瘤的预后仍然不佳，治疗选择有限，亟需新的治疗策略。
安罗替尼是中国自主研发的口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂，可抑制血管内皮生长因子受体1–3、成纤维细胞生长因子受体1–3、血小板衍生生长因子受体-α和c-Kit，从而靶向肿瘤血管生成和增殖。2018年5月，中国国家药品监督管理局批准安罗替尼用于既往至少接受过两线全身化疗后进展的晚期非小细胞肺癌患者，成人的关键性开发方案为21天周期的第1–14天每天一次口服12 mg。在成人难治性转移性软组织肉瘤和局部晚期或转移性甲状腺髓样癌中，安洛替尼的临床活性也已被研究。
然而，安罗替尼在儿童实体瘤中的应用仍属于说明书外用药，现有的临床证据十分有限。此前一项单中心回顾性队列研究显示，在难治性或复发性儿童实体瘤中，ORR为12.2%，DCR为65.9%，中位PFS为2.87个月，3–4级不良事件发生率为23.3%。随后一项在5–18岁高危、复发或难治性肉瘤患者中开展的单中心Ia/Ib期试验确定了最大耐受剂量和推荐II期剂量：体重<35 kg者为8 mg，体重≥35 kg者为12 mg；在13例维持治疗队列中，2年PFS为84.6%。尽管这些研究提供了重要的初步数据，但均为小样本、单中心研究，且入组人群在临床特征上存在显著差异，无法确定不同肿瘤类型间的比较疗效或统一的儿童剂量。
在此背景下，研究人员开展了一项单中心回顾性队列研究，旨在描述2020年1月至2025年5月期间在浙江大学医学院附属儿童医院接受含安罗替尼方案的儿童实体瘤患者的真实世界临床结局和TEAEs。
### 二、研究设计与方法概述
这是一项单中心回顾性队列研究，纳入2020年1月至2025年5月在浙江大学医学院附属儿童医院接受安罗替尼治疗的符合预先设定标准的儿童实体瘤患者。所有符合条件的患者均纳入研究，未进行正式样本量计算。入组标准包括：（1）实体瘤诊断时年龄<18岁；（2）在该中心首次使用安罗替尼；（3）根据RECIST 1.1标准至少存在一个可通过CT或MRI评估的可测量病灶；（4）具有基线临床信息、至少一次可用于RECIST 1.1评估的治疗后影像学检查以及足够的结局和安全性记录。排除标准为接受含安罗替尼治疗不足一个完整21天周期，或缺乏治疗后影像学评估及随访信息。
数据从医院电子病历系统中回顾性提取，涵盖人口统计学信息、肿瘤诊断和组织学类型、既往抗肿瘤治疗、含安罗替尼方案、实际给药剂量、影像学疗效评估、生存结局、随访状态以及不良事件的类型、严重程度和处理方式。研究经浙江大学医学院附属儿童医院伦理委员会批准，因仅使用回顾性匿名数据而豁免书面知情同意。统计分析采用IBM SPSS Statistics 27.0版，分类变量以计数和百分比表示，连续变量以中位数和范围表示。ORR和DCR的95%置信区间采用Clopper–Pearson精确法计算，亚组比较采用Fisher精确检验或Fisher–Freeman–Halton精确检验，生存分析采用Kaplan–Meier法和log-rank检验。
### 三、研究结果
**患者特征**
2020年1月至2025年5月期间，共筛选52例潜在合格患者，最终45例纳入分析队列。7例被排除：5例缺乏RECIST 1.1评估所需的治疗后影像学检查，2例接受安罗替尼治疗不足一个周期。队列中位年龄为7.2岁（范围：1.1–19.0岁），26例为男性（57.8%）。组织病理学亚型包括横纹肌肉瘤（n=18）、肾母细胞瘤（n=6）、弥漫性胶质瘤（n=6）、神经母细胞瘤（n=5）、腺泡状软组织肉瘤（n=2）和尤文肉瘤（n=2），以及各1例的室管膜瘤、促结缔组织增生性小圆细胞肿瘤、髓母细胞瘤、性索间质肿瘤、肝母细胞瘤和未分化小圆细胞肉瘤。35例（77.8%）在初始安罗替尼治疗时存在转移或复发疾病。中位随访时间为7.1个月（范围：0.5–52.8个月）。
**临床与生存结局**
45例可评估患者接受至少一个周期含安罗替尼方案治疗后，未观察到完全缓解。4例（8.9%）部分缓解，14例（31.1%）疾病稳定，27例（60%）疾病进展，ORR为8.9%（95% CI：2.5–21.2），DCR为40.0%（95% CI：25.7–55.7）。中位PFS为5.6个月（95% CI：2.9–8.3）。截至2025年5月16日数据截止日期，发生28例PFS事件，17例（37.8%）PFS被删失。共发生7例死亡，38例（84.4%）OS被删失，中位OS及其95% CI无法估计。
排除8例原发性中枢神经系统肿瘤后（包括6例弥漫性胶质瘤、1例室管膜瘤和1例髓母细胞瘤）的37例患者中，ORR为5.4%（2/37），DCR为29.7%（11/37），中位PFS为4.1个月，数值上低于完整队列，但定性地与整体有限的客观缓解结论一致。
**按组织学亚型分层的结果**
肉瘤患者（n=24）的ORR为0%（95% CI：0–14.2），DCR为25.0%（95% CI：9.8–46.7），中位PFS为3.0个月；其他实体瘤患者（n=21）的ORR为19.0%（95% CI：5.4–41.9），DCR为57.1%（95% CI：34.0–78.2），中位PFS为9.4个月。探索性亚组比较得出ORR的名义p值为0.040，DCR为0.037，PFS分布为0.073，OS分布为0.181。
**按转移或复发状态分层的结果**
有转移或复发疾病的患者（n=35）的ORR为8.6%（95% CI：1.8–23.1），DCR为28.6%（95% CI：14.6–46.3），中位PFS为4.1个月。无转移或复发疾病的患者（n=10）的ORR为10%（95% CI：0.3–44.5），DCR为80%（95% CI：44.4–97.5），中位PFS未达到。探索性比较得出ORR的名义p值为1.000，DCR为0.008，PFS分布为0.011，OS分布为0.325。
**按治疗方案分组的结果**
治疗方案分为五组：安罗替尼单药治疗（A组）、安罗替尼联合免疫检查点抑制剂（B组）、安罗替尼联合化疗（C组）、安罗替尼联合化疗和免疫治疗（D组）、安罗替尼联合靶向治疗（E组）。A组、B组、C组、D组和E组的患者数分别为4、4、26、9和2例。A组中位PFS未达到，B、C、D、E组的中位PFS分别为2.1、5.6、2.4和3.0个月。探索性比较显示，ORR的名义p值为0.133，DCR为0.454，PFS分布为0.480，OS分布为0.937，均未发现统计学显著差异。
**按实际剂量分组的结果**
根据体重分层方案将患者分为常规剂量组（UD：体重<35 kg者8 mg或体重≥35 kg者10 mg，n=18）、低剂量组（LD，n=25）和高剂量组（HD，n=2）。三组的ORR分别为5.6%（95% CI：0.1–27.3）、12%（95% CI：2.5–31.2）和0%（95% CI：0–84.2）（p=0.692）；DCR分别为33.3%（95% CI：13.3–59.0）、48%（95% CI：27.8–68.7）和0%（95% CI：0–84.2）（p=0.393）；中位PFS分别为3.0、6.2和1.7个月，PFS分布名义p值为0.395，OS分布名义p值为0.787。
**安全性与治疗中出现的不良事件**
全部45例患者均接受了至少一剂安罗替尼并具有可评估的安全性记录。TEAEs发生于44例患者（97.8%），其中3–4级事件见于38例（84.4%）。影响>50%患者的系统器官分类（SOC）包括血液和淋巴系统疾病（91.1%）、代谢和营养疾病（82.2%）、全身性疾病和给药部位各种情况（64.4%）以及胃肠系统疾病（51.1%）。血液学TEAEs见于41例（91.1%），其中贫血（88.9%）、白细胞减少（84.4%）和血小板减少（68.9%）最为常见。其他常见TEAEs包括发热（62.2%）、蛋白尿（35.6%）、低钾血症（33.3%）、低白蛋白血症（33.3%）和低钠血症（33.3%）。3例患者因3级高血压、蛋白尿以及掌跖红斑感觉异常伴关节痛而记录到安罗替尼减量或停药，这些事件在临床处理后均得到缓解。现有病历记录未发现与不良事件相关的死亡病例。
### 四、讨论总结与结论翻译
**讨论部分：** 本研究描述性报告了45例接受含安罗替尼方案的儿童实体瘤患者的临床结局。ORR为8.9%，DCR为40%，中位PFS为5.6个月；OS数据尚不成熟。这些结果须在三级转诊中心的背景下加以解释：77.8%的患者存在转移或复发疾病，且所有患者均接受过既往抗肿瘤治疗。肉瘤患者的疗效指标数值上低于其他实体瘤患者。转移或复发疾病患者的DCR低于无转移或复发疾病的患者。由于各治疗组和剂量组样本量小且不平衡，无法进行可靠的调整分析，亚组结果均为未调整的探索性发现。安全性方面，3–4级TEAEs发生率高达84.4%，以血液学事件为主；由于86.7%的患者接受了联合化疗和/或免疫治疗，且未进行正式的因果判定，这些事件不能单独归因于安罗替尼。剂量分组未显示统计学显著差异，本结果不支持常规低剂量起始用药。研究存在回顾性单中心设计、样本量小、组间不平衡以及无法进行多变量调整等局限性。未来需开展多中心前瞻性研究，包括多中心I/II期剂量探索研究和暴露-反应研究，以确定不同肿瘤类型和方案下的最佳儿童剂量。本研究通过记录实际临床实践中的剂量类别、临床结局和TEAE频率，为设计前瞻性儿童剂量优化研究提供了描述性参考数据。
**结论翻译：** 在这个小规模、异质性、单中心回顾性队列中，接受含安罗替尼方案治疗的儿童患者的ORR为8.9%，DCR为40.0%，中位PFS为5.6个月；OS数据尚不成熟。84.4%的患者记录到3–4级TEAEs，其中以血液学事件为主。亚组结果为探索性发现，可能反映了选择偏倚、适应证混杂、肿瘤异质性及合并治疗的影响；这些分析无法分离安罗替尼的独立效应，也无法建立治疗组或剂量组之间的比较有效性。在得出比较性治疗或剂量学结论之前，需要更大规模的前瞻性研究。
