《Frontiers in Cardiovascular Medicine》：Plasma trimethylamine N-oxide and arteriosclerotic cardiovascular disease: a systematic review and meta-analysis of case–control studies
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引言：氧化三甲胺（trimethylamine N-oxide, TMAO）是一种肠道菌群来源的代谢产物，已被认为与动脉粥样硬化有关。然而，血浆TMAO水平与动脉粥样硬化性心血管疾病（arteriosclerotic cardiovascular diseas
引言：氧化三甲胺（trimethylamine N-oxide, TMAO）是一种肠道菌群来源的代谢产物，已被认为与动脉粥样硬化有关。然而，血浆TMAO水平与动脉粥样硬化性心血管疾病（arteriosclerotic cardiovascular disease, ASCVD）风险之间的关联在不同研究中仍不一致。方法：研究人员检索了PubMed、Embase、Cochrane和Web of Science数据库，纳入了报告TMAO与ASCVD关联的比值比（odds ratio, OR）及其95%置信区间（confidence interval, CI）的病例对照（包括巢式）研究。根据观察到的异质性，在固定效应或随机效应假设下合并效应量，并辅以亚组分析、敏感性分析和发表偏倚评估。结果：本Meta分析共纳入9项研究。升高的TMAO水平（最高分位 vs. 最低分位）与ASCVD风险显著相关（OR=1.39；95% CI：1.21–1.61；I2=28.8%）。连续型分析显示合并标准化均数差（standardized mean difference, SMD）为0.43（95% CI：0.14–0.71），但存在极端异质性（I2=93.4%）。在一级预防人群中（OR=1.51；95% CI：1.28–1.78）的关联强度高于二级预防人群（OR=1.10；95% CI：0.83–1.46；交互作用P=0.057）。GRADE（Grading of Recommendations Assessment, Development, and Evaluation）证据确定性在分类分析中为低，在连续型分析中为极低。讨论：本Meta分析显示，高血浆TMAO水平与低水平相比，与ASCVD风险增加显著相关（OR=1.39；95% CI：1.21–1.61），尤其在一级预防人群中（OR=1.51；95% CI：1.28–1.78），支持TMAO作为一级预防的潜在风险指标。然而，连续型分析产生了高度不稳定的估计值，且存在极端异质性（I2=93.4%），无法得出线性剂量反应关系，证据确定性仍为低至极低。当前证据尚不支持常规临床筛查，但支持以肠道菌群为靶点的预防策略，例如旨在减少红肉和加工肉类中TMAO前体摄入的饮食调整。未来需要标准化的前瞻性研究来确定TMAO的临床价值。系统评价注册：PROSPERO CRD420261357905。
**1 Introduction**
心血管疾病（cardiovascular disease, CVD）是全球死亡和疾病负担的首要原因，其中动脉粥样硬化性心血管疾病（arteriosclerotic cardiovascular disease, ASCVD）占大多数。传统危险因素控制后残余风险仍持续存在，促使研究者探索新的发病机制与生物标志物。氧化三甲胺（trimethylamine N-oxide, TMAO）作为肠道菌群衍生代谢产物，主要来源于膳食中的胆碱、左旋肉碱和甜菜碱，经肠道菌群转化为三甲胺（trimethylamine, TMA）后，在肝脏经含黄素单加氧酶3（flavin-containing monooxygenase 3, FMO3）氧化生成。红肉中左旋肉碱含量较高，长期摄入可升高血浆TMAO水平。既往研究显示TMAO可通过内皮功能障碍、NLRP3炎症小体激活、泡沫细胞形成、血小板高反应性和血管钙化等机制促进动脉粥样硬化进展。已有若干Meta分析聚焦于队列研究，且多未严格区分检测介质。本研究旨在系统检索已发表的病例对照研究，通过Meta分析整合血浆TMAO水平与ASCVD风险的关联证据，并探索研究设计、人群特征和效应量类型等影响因素。
**2 Study**
**2.1 Methods**
**2.1.1 Protocol and registration**
本研究方案已在国际前瞻性系统评价注册平台（PROSPERO）注册（注册号：CRD420261357905），并遵循系统评价与Meta分析优先报告条目（PRISMA）声明开展。所有纳入标准、预设主要结局、亚组分类和分析策略均与注册方案一致。
**2.1.2 Eligibility criteria**
采用PECOS原则制定纳入标准。病例为经临床或影像学确诊的ASCVD患者，包括冠心病、心肌梗死、急性冠脉综合征、缺血性卒中和颈动脉粥样硬化；对照为无明确ASCVD病史者。暴露为血浆TMAO浓度，需报告比值比（odds ratio, OR）及95%置信区间（confidence interval, CI）或可据此计算的原始数据。主要结局为ASCVD事件，次要结局为动脉粥样硬化相关并发症或复发事件。研究设计限定为病例对照研究（含巢式病例对照）。排除标准包括：对照存在ASCVD病史或未明确排除；病例诊断不明确；未测定血浆TMAO或未报告OR；暴露为非血浆TMAO（如尿液或粪便TMAO）或仅报告前体物质；综述、动物实验、细胞研究、横断面研究、纯队列研究、病例报告、会议摘要；数据无法提取或重复发表。
**2.1.3 Search strategy**
研究人员系统检索了PubMed、Embase、Cochrane和Web of Science四个数据库，采用MeSH主题词与自由词组合，包括“TMA
