《Frontiers in Oncology》：Efficacy and safety of immunotherapy in pediatric malignant brain tumors: a systematic review and exploratory meta-analysis
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背景： 儿童脑肿瘤的免疫治疗发展迅速，但其对生存率和神经系统安全性的影响尚不明确。研究人员开展了一项系统评价和荟萃分析，旨在量化不同免疫治疗方式的疗效和毒性。
方法： 遵循PRISMA 2020指南，研究人员筛选了前瞻性儿童免疫治疗研究。采用以疫苗为基础的免疫
背景： 儿童脑肿瘤的免疫治疗发展迅速，但其对生存率和神经系统安全性的影响尚不明确。研究人员开展了一项系统评价和荟萃分析，旨在量化不同免疫治疗方式的疗效和毒性。
方法： 遵循PRISMA 2020指南，研究人员筛选了前瞻性儿童免疫治疗研究。采用以疫苗为基础的免疫治疗作为参照，进行随机效应荟萃分析。主要终点为总生存期（OS）和12个月总生存期（OS12）；≥3级神经毒性是主要安全性结局。通过荟萃回归和敏感性分析探讨了不同治疗方式的具体效应。
结果： 共纳入20项研究。中位OS范围从重度预处理的复发队列的3.6个月到经选择的瘤内溶瘤病毒试验的17.8个月不等，而OS12的范围则从8–13%到75%。与疫苗相比，非疫苗类免疫治疗未能改善OS（合并风险比HR 1.14，95%置信区间CI 0.99–1.31；I2 43%）或OS12（HR 1.13，95% CI 0.95–1.34；I2 65%）。亚组分析显示，CAR-T细胞治疗（OS HR 1.09，95% CI 0.89–1.34）、检查点抑制剂/全身性治疗（OS HR 1.14，95% CI 0.96–1.36）或溶瘤病毒/病毒治疗（OS HR 1.51，95% CI 0.81–2.84）的OS均与疫苗相当。严重神经毒性因治疗方式而异。在疫苗研究中未发生≥3级神经毒性事件。相比之下，合并的非疫苗类治疗显示出显著增加的风险（比值比OR 19.66，95% CI 6.78–57.02；I2 60%）。CAR-T细胞治疗（OR 57.95，95% CI 16.15–207.98）和溶瘤病毒/病毒治疗（OR 69.41，95% CI 17.00–283.33）的风险最高，而检查点抑制剂/全身性治疗的风险较低且无统计学显著性（OR 2.26，95% CI 0.77–6.60）。
结论： 在儿童免疫治疗试验中，各治疗方式的生存结局与基于疫苗的方法相当，但神经毒性因治疗方式差异显著。细胞治疗和溶瘤病毒治疗带来显著的神经系统风险，必须在未来试验设计中与其不确定的生存获益相权衡。
论文主体内容总结
引言
恶性儿童脑肿瘤仍是最致命的儿童癌症之一，弥漫性中线胶质瘤（DMG）、高级别胶质瘤（HGG）和复发性胚胎性肿瘤在接受最大限度的多模式治疗后预后依然不佳。传统治疗方法——包括手术、放疗和细胞毒性化疗——已达到治疗平台期，尤其是在具有内在放射抵抗性、弥漫性浸润以及中枢神经系统（CNS）微环境深度免疫抑制特征的肿瘤中。近年来，免疫治疗已成为儿童神经肿瘤学领域一个有前景的策略，其进展得益于肿瘤免疫生物学的进步以及免疫治疗在系统性恶性肿瘤中的成功转化。多种免疫治疗平台已在儿童CNS肿瘤中进入早期临床试验，包括免疫检查点抑制剂、肽和树突状细胞疫苗、溶瘤病毒和病毒治疗，以及最新的工程化细胞治疗如嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）和自然杀伤细胞（NK细胞）。与系统性癌症不同，CNS独特的解剖和免疫特征对免疫治疗的递送和安全性施加了实质性限制。血脑屏障、有限的淋巴引流以及免疫介导的神经毒性风险促使研究者探索替代给药途径，包括瘤内、脑室内、脑室内的和对流增强递送，以及常规静脉或全身给药。这些特定途径的策略旨在增强肿瘤暴露同时最小化全身毒性，但它们本身可能带来不同的神经系统不良事件风险。早期的儿童免疫治疗试验报告了异质性的疗效信号，少数患者出现散发的影像学缓解和偶发的长期生存，尤其是在溶瘤病毒治疗和CAR-T平台中。然而，严重的神经毒性——包括免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）、脑水肿、癫痫发作和治疗相关的脑病——已成为一个关键的安全性问题，尤其对于局部区域和细胞治疗策略。迄今为止，尚无全面的定量合成研究系统性地比较过儿童脑肿瘤免疫治疗平台的生存结局和神经毒性风险，同时考虑给药途径。鉴于瘤内、脑室内和全身性免疫治疗在儿童中的应用日益广泛，迫切需要建立一个严谨的比较框架来指导试验设计、患者选择和风险分层。因此，研究人员开展了一项系统评价和随机效应荟萃分析，以评估儿童恶性脑肿瘤的免疫治疗效果。本分析的目的是：(i) 量化不同免疫治疗方式的总生存期（OS）和12个月OS，(ii) 评估≥3级神经毒性的发生率及其相对风险。
方法
检索策略与研究选择
本系统评价和荟萃分析依据PRISMA 2020指南进行。在PubMed/MEDLINE、Embase和Scopus数据库中进行了全面文献检索，时间范围从数据库建库至2025年12月31日。符合条件的研究需满足以下标准：(i) 前瞻性临床研究或试验；(ii) 儿童人群（≤18岁）；(iii) 恶性CNS肿瘤；(iv) 接受任何形式的免疫治疗；(v) 至少报告一项关注的生存或安全性结局。综述、临床前研究、病例报告以及无可提取临床结局的研究被排除。招募混合儿童、青少年/年轻成人和成人人群的试验，若≤18岁患者的结局可单独提取或可通过Kaplan-Meier曲线或表格数据可靠重建，则符合纳入条件。当无法区分儿童与老年人群的结局时，该研究被排除。由一名评审员借助计算机辅助筛查工具进行标题和摘要筛选，随后进行全文评估。
结局与终点定义
总生存期（OS）：定义为首次免疫治疗至任何原因死亡的时间。当风险比（HR）未明确报告时，通过已建立的Kaplan-Meier曲线重建方法进行估算。12个月总生存期（OS12）：定义为治疗开始后12个月的生存概率。OS12直接从报告中提取或从Kaplan-Meier曲线推导。≥3级神经毒性：包括严重的治疗相关神经系统不良事件，如癫痫发作、脑病、脑水肿或ICANS样综合征，并在不同报告框架间进行协调，当缺乏正式CTCAE分级时保守地映射为严重神经毒性。
数据提取
由一名研究者使用预先制定的标准化表格进行数据提取，内容包括：研究设计、肿瘤类型、免疫治疗方式、给药途径、样本量、随访时间、中位OS、HR及其置信区间、OS12以及神经毒性事件。对于报告多个治疗组且给药途径不同的研究，各治疗组被视为独立队列，不重复计算患者。
荟萃分析方法
效应指标方面，生存结局（OS和OS12）使用对数尺度上的HR进行汇总；神经毒性使用比值比（OR）进行汇总，以疫苗为基础的免疫治疗作为参照组。所有合并分析均采用随机效应模型（DerSimonian-Laird估计量）以考虑研究间异质性。异质性通过I2和τ2统计量进行量化。当HR未直接报告时，使用Parmar等人和Tierney等人描述的重建方法从已发表的Kaplan-Meier曲线中估算HR。所有HR在对数尺度上进行分析，标准误来自重建的方差估计值。
亚组分析与基于给药途径的分析
预设的亚组分析按以下因素进行：免疫治疗方式（CAR-T/工程化细胞治疗、检查点/全身性免疫治疗、溶瘤病毒/病毒治疗、疫苗）和给药途径（静脉/全身、瘤内/对流增强递送、脑室内/脑室内/局部区域、外周疫苗接种）。使用随机效应模型计算各亚组的合并HR和OR。
参照组选择及HR和OR的解释
疫苗为基础的免疫治疗被预先选定为一个实用参照类别，用于探索性的跨研究比较，而非作为治疗标准或随机对照组。由于基础研究主要为非随机研究，且在肿瘤类型、疾病状态、既往治疗和治疗递送方面存在显著差异，针对疫苗类别的相对估计应仅作为探索性的间接基准来解释，不能视为因果性治疗效果或治疗优效性或劣效性的估计。
荟萃回归分析
进行随机效应荟萃回归以探索异质性是否可由预设的调节变量解释，包括：免疫治疗方式、给药途径、试验阶段（早期 vs III期）和疾病状态（新诊断 vs 复发）。回归系数在对数效应尺度上进行估计，并报告95%置信区间。
荟萃回归的敏感性分析
通过逐一剔除预测变量的敏感性分析评估模型稳健性，每次移除一个调节变量并量化残差异质性的变化（Δτ2）。使用伪R2统计量总结解释的异质性比例。
偏倚风险与小研究效应
使用ROBINS-I工具评估偏倚风险。通过漏斗图和Egger回归检验探索小研究效应和潜在的发表偏倚。
数据独立性与重复计数
为避免重复计数，对报告多个队列或治疗组的研究进行了详细审查。仅当确认患者群体不重叠且结局报告不同时，才将独立队列作为独立单位纳入。当无法排除潜在重叠时，保留最完整的数据集。
统计分析
统计分析使用Review Manager（RevMan；Cochrane）和Python版本3.14.6进行。所有统计检验均为双侧检验，p值<0.05被认为具有统计学显著性。
结果
总生存期（OS）
在随机效应荟萃分析中，以疫苗为基础的免疫治疗作为参照，非疫苗类免疫治疗方式的合并风险比（HR）为1.14（95% CI 0.99–1.31），表明非疫苗类免疫治疗方式总体上没有统计学显著的总生存优势。研究间异质性中等（τ2 = 0.04；I2 = 43%；p = 0.07）。按治疗方式分析，CAR-T和工程化细胞治疗未显示总生存优势，合并HR为1.09（95% CI 0.89–1.34），无异质性（I2 = 0%）。检查点和全身性免疫治疗同样未显示相对于疫苗的显著生存获益，合并HR为1.14（95% CI 0.96–1.36），无异质性（I2 = 0%）。溶瘤病毒和病毒治疗在合并生存方面无统计学显著差异（HR 1.51，95% CI 0.81–2.84），且研究间异质性较大（τ2 = 0.44；I2 = 85%）。作为参照组的疫苗类免疫治疗表现出稳定的合并结局，合并HR为0.95（95% CI 0.77–1.19），无异质性（I2 = 0%）。
12个月总生存期（OS12）
所有纳入研究均报告或可靠估计了OS12。OS12范围从侵袭性复发疾病中的约8–13%到特定瘤内溶瘤病毒队列中的75%不等。在随机效应荟萃分析中，以疫苗为基础的免疫治疗作为参照，OS12的合并HR为1.13（95% CI 0.95–1.33），无统计学显著差异。研究间异质性较大（τ2 = 0.10；I2 = 65%；p < 0.001）。亚组分析结果与OS相似。CAR-T和工程化细胞治疗未改善12个月生存率，合并HR为1.08（95% CI 0.87–1.32），无异质性（I2 = 0%）。检查点和全身性免疫治疗在12个月时也无显著差异（HR 1.12，95% CI 0.94–1.34；I2 = 0%）。相比之下，溶瘤病毒和病毒治疗表现出显著变异性，合并HR为1.48（95% CI 0.65–3.39），异质性较大（τ2 = 0.82；I2 = 92%）。作为参照组的疫苗类免疫治疗表现出稳定的结局，合并HR为0.98（95% CI 0.80–1.18），无异质性（I2 = 0%）。
≥3级神经毒性
所有20项纳入研究均评估了严重神经毒性。在疫苗类研究中未报告≥3级神经毒性事件。当合并所有非疫苗类免疫治疗方式时，严重神经毒性的风险显著增加，随机效应比值比（OR）为19.66（95% CI 6.78–57.02）。总体异质性中等（τ2 = 2.62；I2 = 60%；p = 0.001）。神经毒性风险因治疗方式显著不同。CAR-T和工程化细胞治疗的神经毒性负担最高且最一致，合并OR为57.95（95% CI 16.15–207.98），无异质性（τ2 = 0.00；I2 = 0%）。溶瘤病毒和病毒治疗同样与显著升高的神经毒性风险相关，合并OR为69.41（95% CI 17.00–283.34），无异质性（τ2 = 0.00；I2 = 0%）。对于检查点/全身性免疫治疗，合并OR为2.26（95% CI 0.77–6.60），异质性低（τ2 = 0.44；I2 = 30%），与疫苗参照组相比无统计学显著差异。
荟萃回归与敏感性分析
对于OS，在荟萃回归中，与疫苗类免疫治疗相比，CAR-T治疗的HR为1.14（95% CI 0.80–1.63；p = 0.46），检查点/全身性治疗为1.20（95% CI 0.85–1.69；p = 0.30），溶瘤病毒/病毒治疗为1.52（95% CI 1.04–2.23；p = 0.03）。纳入治疗方式并未减少研究间方差（R2 ≈ 0%），表明治疗方式未能有意义地解释OS的异质性。对于OS12，荟萃回归同样未显示有统计学意义的治疗方式特异性生存优势。纳入治疗方式也未减少研究间方差（R2 < 0%）。相反，对于≥3级神经毒性，荟萃回归显示出强烈的治疗方式依赖性效应。与疫苗参照类别相比，CAR-T治疗的OR为78.65（95% CI 10.42–593.47；p < 0.001），非CAR细胞治疗为85.67（95% CI 2.46–2986.53；p = 0.014），溶瘤病毒/病毒治疗为69.75（95% CI 7.57–642.79；p < 0.001）。检查点/全身性免疫治疗显示出较小且无统计学显著性的关联（OR 7.81，95% CI 0.79–77.01；p = 0.079）。纳入治疗方式解释了所有估计的研究间异质性（R2 = 100%）。敏感性分析支持了治疗方式依赖的神经毒性信号。
偏倚风险与证据确定性
使用ROBINS-I评估偏倚风险。大多数领域的总体偏倚风险为中等到严重，反映了纳入研究的早期、单臂性质。混杂偏倚最为突出。选择偏倚总体为中等。干预措施分类的偏倚较低，而偏离预期干预措施和缺失数据的偏倚为低至中等。结局测量偏倚对于总生存期为低，但对于神经毒性为中等，因为报告不一致。没有研究在所有ROBINS-I领域被评为低偏倚风险。对于OS和OS12，漏斗图目视检查显示大致对称分布，而神经毒性分析显示更明显的不对称性，尤其在较小研究中。Egger回归检验对于OS和OS12未显示显著的小研究效应，但对于≥3级神经毒性显示出显著的不对称性，提示可能存在小研究效应或发表偏倚。
讨论
在本荟萃分析中，非疫苗类免疫治疗方式未显示出优于疫苗类方法的临床意义或统计学稳健的总生存优势。这一发现与更广泛的成人及儿童高级别胶质瘤免疫治疗文献一致。溶瘤病毒和病毒治疗虽在部分早期试验中产生乐观信号，但可重复性有限。细胞免疫治疗显示出强大的生物学活性但生存转化有限。重要的是，缺乏可重复的人群水平生存信号不应被解释为不可能产生持久应答。相比之下，癌症疫苗在儿科和成人研究中均显示出适度但可重复的生存信号。严重神经毒性代表了儿童免疫治疗中最明确的治疗方式特异性安全性信号。本分析中，疫苗类免疫治疗未与任何≥3级神经系统不良事件相关，确认了其低风险特征。相反，非疫苗类免疫治疗显示出显著增加的严重神经毒性风险，主要由细胞和局部区域策略驱动。荟萃回归中生存信号缺乏治疗方式特异性，这与更广泛的文献一致。相比之下，≥3级神经毒性的强烈治疗方式效应与先前的定量综合高度吻合。重要的是，严重神经毒性仅是治疗安全性的一维，不应被解释为跨免疫治疗平台的全局安全性指标。本分析存在若干重要局限性，包括证据基础主要为早期单臂研究、显著的临床异质性、生存估计常需从Kaplan-Meier曲线重建、神经毒性报告不一致、荟萃回归仅限于研究层面协变量、发表偏倚的可能、单一研究者进行筛选和数据提取、以及预定义的儿童年龄限制可能排除信息性数据等。
结论
在这项针对儿童中枢神经系统肿瘤免疫治疗试验的系统评价和荟萃分析中，没有任何一种免疫治疗方式在总生存期或12个月生存期方面显示出优于疫苗类方法的可重复生存优势。尽管当前的免疫治疗策略尚未证明可重复的人群水平生存优势，但选定的患者可能会获得持久应答。未来的研究应优先考虑基于生物学的患者选择、识别应答者亚组、优化CAR-T持久性和耗竭谱，以及在安全性引导的试验设计中整合转化相关标志物。相比之下，严重神经毒性作为一个明确的、治疗方式特异性的信号出现。CAR-T和工程化细胞治疗以及溶瘤病毒和病毒方法与显著升高的≥3级神经毒性风险相关，而检查点/全身性免疫治疗显示出显著较低的风险，疫苗类策略则表现出持续良好的安全性特征。从儿童神经肿瘤学角度看，未来的免疫治疗开发应考虑儿童CNS肿瘤的独特生物学、年龄依赖性免疫反应、既往治疗暴露以及发育中的中枢神经系统对治疗相关炎症的特殊脆弱性。单纯的治疗平台优化不太可能取得进展。改进抗原选择、应对瘤内异质性和抗原逃逸的策略、谨慎选择全身性还是局部区域递送、标准化神经系统和全身毒性报告，以及前瞻性地纳入分子定义的疾病亚组都将非常重要。总的来说，这些发现强调，儿童神经肿瘤学免疫治疗的未来进展不太可能仅仅来自于进一步增强免疫激活。相反，合理的联合策略、改善的患者选择、优化的局部区域递送以及严谨的安全性引导的试验设计对于实现临床有意义的获益同时最小化神经系统并发症至关重要。
