《Frontiers in Microbiology》：Dynamic changes in IFI44L and SAMHD1 mRNA levels in PBMCs are associated with treatment response in HBeAg-negative chronic hepatitis B during peg-IFN-α therapy
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目的： 确定外周血单个核细胞（PBMCs）中IFI44L和SAMHD1 mRNA表达是否与接受聚乙二醇干扰素α（Peg-IFN-α）治疗的HBeAg阴性慢性乙型肝炎（CHB）患者的治疗应答及HBsAg清除相关。
方法： 在这项前瞻性队列研究中，H
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目的： 确定外周血单个核细胞（PBMCs）中IFI44L和SAMHD1 mRNA表达是否与接受聚乙二醇干扰素α（Peg-IFN-α）治疗的HBeAg阴性慢性乙型肝炎（CHB）患者的治疗应答及HBsAg清除相关。
方法： 在这项前瞻性队列研究中，HBeAg阴性CHB患者接受Peg-IFN-α治疗48周，并在第48周评估病毒学应答和血清学应答。病毒学应答（VR）或非病毒学应答（NVR）根据血清HBV DNA定义，而血清学应答（SR）或非血清学应答（NSR）则基于HBsAg消失判定。研究人员采用定量实时PCR（qRT-PCR）对基线及第12、24周采集的PBMCs中IFI44L和SAMHD1 mRNA水平进行定量。采用相关性分析检验其与HBsAg和HBV DNA变化的关系。通过单因素和多因素logistic回归分析确定与VR和SR独立相关的因素，并采用受试者工作特征（ROC）曲线评估两个基因的判别效能。
结果： 经过48周Peg-IFN-α治疗后，53.95%的患者实现VR，36.84%实现SR。IFI44L和SAMHD1表达在治疗过程中表现出与病毒学和血清学结局相关的不同模式。第12周和第24周任一基因的较高表达均与相应时间点HBsAg和HBV DNA的更大降幅相关，且第12周表达还与第24周两项指标的后续下降呈正相关。在多因素分析中，第12周和第24周的IFI44L和SAMHD1表达仍与第48周VR和SR独立相关。ROC分析显示，治疗中评估点的判别效能更佳，其中第24周的AUC值最高。在该时间点，IFI44L对VR和SR的AUC分别为0.8822和0.8445，而SAMHD1分别为0.8627和0.8400。
结论： IFI44L和SAMHD1可能代表Peg-IFN-α治疗期间宿主干扰素应答的候选动态治疗中生物标志物。
论文解读文章
一、研究背景与科学问题
慢性乙型肝炎（CHB）仍是全球重大公共卫生挑战，持续促进肝纤维化、肝硬化及肝细胞癌（HCC）的发生发展。尽管现有抗病毒药物能有效抑制HBV复制，但很少能根除感染，长期携带HBV的临床和社会经济负担依然显著。当前CHB抗病毒治疗以核苷（酸）类似物（NAs）为主，而聚乙二醇干扰素α（Peg-IFN-α）仍是对经选择患者重要的有限疗程治疗选择。与通常需要长期甚至无限期维持治疗的NAs不同，Peg-IFN-α采用有限疗程给药，可在部分经恰当选择的患者中诱导功能性治愈。根据2025年EASL临床实践指南，功能性治愈定义为治疗停止后持续乙型肝炎表面抗原（HBsAg）消失且HBV DNA低于检测定量下限（LOQ）至少24周，伴或不伴抗-HBs产生。
HBeAg阴性CHB是慢性HBV感染的临床异质性阶段，而非统一反映有效病毒或免疫控制的稳定状态。尽管部分HBeAg阴性CHB患者HBsAg水平相对较低且HBsAg消失可能性较高，但个体间治疗应答差异显著。HBeAg阴性本身并不必然表明HBV复制被有效抑制，许多情况下前核心区或基础核心启动子区突变阻止或显著减少HBeAg产生，但并不消除HBV复制能力。因此，即使持续缺乏循环HBeAg，可检测或波动的HBV DNA仍可能存在，伴随肝脏炎症和进行性肝损伤，持续存在肝硬化和HCC发生风险。
尽管Peg-IFN-α抗病毒疗效确切，但治疗结局仍高度异质，宿主干扰素应答的幅度和动力学差异可能促成这种变异性。识别能够捕捉治疗诱导宿主应答的早期生物标志物，可补充常规病毒学标志物并改善患者分层。IFI44L和SAMHD1作为干扰素应答基因均与干扰素信号传导和宿主限制HBV相关，但它们在Peg-IFN-α治疗期间的纵向表达是否反映治疗结局，此前尚未在HBeAg阴性CHB人群中系统表征。PBMC检测因外周血可反复微创获取，适合在治疗预定阶段进行系列评估，为监测全身干扰素应答提供了可及途径。
二、研究设计与主要结论
研究人员在重庆医科大学附属第一医院感染病科开展了一项前瞻性观察性队列研究，纳入2023年10月至2024年10月期间76例HBeAg阴性CHB患者接受Peg-IFN-α治疗48周，同时纳入43例未治疗HBeAg阴性CHB患者和35例健康对照作为基线分子分析参照。治疗第48周时，53.95%的患者实现病毒学应答（VR），36.84%实现血清学应答（SR）。研究发现：未治疗CHB患者PBMCs中IFI44L和SAMHD1基线表达显著低于健康对照；实现VR或SR的患者在第12周和第24周两个基因表达均较基线显著升高，而NVR和NSR组无显著纵向变化；两个基因在第12周和第24周的表达与同期及后续HBsAg和HBV DNA降幅呈正相关；多因素分析中IFI44L和SAMHD1在第12周和第24周的表达与第48周VR和SR独立相关；ROC分析显示第24周判别效能最佳，IFI44L对VR和SR的AUC分别为0.8822和0.8445，SAMHD1分别为0.8627和0.8400。该研究的重要意义在于表明IFI44L和SAMHD1可能作为Peg-IFN-α治疗期间宿主干扰素应答的候选动态治疗中生物标志物，为早期识别更可能从Peg-IFN-α治疗获益的患者提供补充性分子证据。
三、关键技术方法
本研究采用的主要技术方法包括：前瞻性队列研究设计，患者来源于重庆医科大学附属第一医院感染病科；定量实时PCR（qRT-PCR）技术，采用TRIzol试剂提取PBMCs总RNA，逆转录为cDNA后以2-ΔΔCt法相对定量，以GAPDH为内参基因；血清HBV DNA采用荧光实时PCR定量（Cobas Z480平台，检测下限50 IU/mL）；HBV血清学标志物采用Abbott Architect i2000免疫分析系统检测；统计分析采用SPSS 27.0和GraphPad Prism 10.1.2，包括单因素和多因素logistic回归、ROC曲线分析及DeLong检验等。
四、研究结果
基线特征与治疗结局： 三组人群在年龄、性别、WBC计数和PLT计数方面无显著差异，两个CHB队列在HBV DNA、HBsAg、ALT、AST、WBC和PLT基线水平上亦无显著差异。治疗48周后，41/76例（53.95%）实现VR，28/76例（36.84%）实现SR。HBsAg消失随时间逐渐增加：第12周5例（6.58%），第24周12例（15.79%），第36周18例（23.68%），第48周28例（36.84%）。抗-HBs血清转换出现较晚，第24周4例（5.26%），第36周8例（10.53%），第48周20例（26.32%）。
未治疗CHB患者PBMCs中IFI44L和SAMHD1基线表达降低： 未治疗HBeAg阴性CHB患者PBMCs中IFI44L表达显著低于健康对照（p=0.0030），SAMHD1亦显著降低（p=0.0001），提示慢性HBV感染期间循环免疫细胞中这些干扰素应答转录本的基础表达降低。
按治疗应答分层的临床和实验室特征： VR组在各时间点HBsAg和HBV DNA均显著低于NVR组（均p<0.0001）；第24周VR组ALT和AST显著高于NVR组（p=0.0165和p=0.0174）。SR组在各时间点HBsAg和HBV DNA均显著低于NSR组（p<0.0001至p=0.0013），ALT、AST、WBC和PLT无显著差异。
Peg-IFN-α治疗期间IFI44L和SAMHD1表达的纵向变化： VR组IFI44L和SAMHD1在第12周和第24周均较基线显著升高（IFI44L：p=0.0151和p<0.0001；SAMHD1：p=0.0358和p<0.0001），NVR组无显著变化。SR组两个基因亦较基线显著升高（IFI44L：p=0.0001和p<0.0001；SAMHD1：p=0.0098和p<0.0001），NSR组无显著变化。组间比较显示VR组和SR组在第12周和第24周两个基因表达均显著高于各自非应答组。
IFI44L和SAMHD1表达与HBsAg和HBV DNA下降的关联： 第12周IFI44L和SAMHD1表达与同期HBsAg降幅呈正相关（r=0.2560，p=0.0256；r=0.3113，p=0.0062），第24周相关性更强（r=0.3756，p=0.0008；r=0.4033，p=0.0003）。第12周表达与第24周HBsAg降幅亦显著正相关（IFI44L：r=0.4246，p=0.0003；SAMHD1：r=0.3466，p=0.0022）。HBV DNA下降的相关分析呈现类似模式，第12周和第24周两个基因表达均与同期及后续HBV DNA降幅显著正相关。
与病毒学和血清学应答独立相关的因素： 多因素分析显示，第12周模型中HBV DNA（aOR=0.047，p=0.0018）、IFI44L（aOR=1.578，p=0.0289）和SAMHD1（aOR=1.746，p=0.0243）与VR独立相关；第24周模型中HBV DNA（aOR=0.097，p=0.0054）、IFI44L（aOR=2.267，p=0.0019）和SAMHD1（aOR=2.563，p=0.0083）独立相关。对于SR，第12周模型中HBsAg（aOR=0.168，p=0.0001）、IFI44L（aOR=1.443，p=0.0053）和SAMHD1（aOR=1.574，p=0.0262）独立相关；第24周模型中HBsAg（aOR=0.137，p=0.0056）、IFI44L（aOR=1.616，p=0.0055）和SAMHD1（aOR=2.162，p=0.0026）独立相关。所有最终模型VIF≤2.24，无显著共线性。
IFI44L和SAMHD1对治疗应答的判别效能： 基线时两个基因对VR和SR的判别价值极低（AUC约0.50），第12周开始出现有意义的判别能力，第24周AUC最高。IFI44L对VR的AUC从基线0.5268升至第24周0.8822（敏感性75.30%，特异性91.40%），对SR从0.5045升至0.8445（敏感性85.40%，特异性82.50%）。SAMHD1对VR从0.5038升至0.8627（敏感性75.60%，特异性92.10%），对SR从0.5074升至0.8400（敏感性82.10%，特异性81.20%）。
标志物分析： 排除已达成相应终点的患者后，第12周IFI44L和SAMHD1对SR的AUC分别为0.7899和0.7319，第24周分别为0.8110和0.8065；对VR，第12周IFI44L和SAMHD1的AUC分别为0.6419和0.7838，第24周分别为0.7939和0.8184。两个基因的判别能力在标志物限制后仍然显著。
五、讨论与结论
讨论部分指出，Peg-IFN-α在CHB治疗中仍占有重要地位，尤其对于有限疗程和功能性治愈具有临床意义的患者。其价值不仅限于直接抑制HBV复制，还可激活宿主干扰素依赖通路并促进可能持续至治疗结束后的抗病毒状态。然而，治疗获益远非均一，相当比例患者完成标准疗程后仍未实现HBsAg清除，凸显CHB患者干扰素应答的显著个体间差异。PBMC作为易获取的外周 compartments，可用于监测治疗相关宿主免疫转录变化。本研究的核心发现是：治疗相关基因表达变化而非基线表达本身更具临床信息价值——相同干扰素方案暴露并未在所有患者中产生等效转录应答，治疗中IFI44L和SAMHD1的诱导幅度与治疗结局相关。研究人员强调，两个基因的纵向表达应视为治疗相关宿主应答的标志物而非因果机制证据。HBsAg消失是CHB功能性治愈的核心血清学里程碑，其下降呈渐进性，而完全清除和抗-HBs血清转换累积更为缓慢，提示HBsAg下降与HBV DNA抑制不应视为可互换的指标。
研究结论为：IFI44L和SAMHD1可能代表Peg-IFN-α治疗期间宿主干扰素应答的候选动态治疗中生物标志物，其纵向表达模式可为治疗应答分层提供补充性分子信息，有助于更明智的患者选择和更个体化的HBeAg阴性CHB管理策略。
