《Frontiers in Neuroscience》：Non-motor correlates of anxiety in de novo Parkinson’s disease: a cross-sectional study with exploratory subgroup analyses
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摘要专业翻译
目的： 焦虑是帕金森病（Parkinson's disease, PD）常见的早期非运动症状，但其在初治（de novo）、未用药患者中的临床相关因素尚不明确。本回顾性横断面研究纳入284例未用药的初治PD患者及147例年龄和性别匹配的健康对照，
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目的： 焦虑是帕金森病（Parkinson's disease, PD）常见的早期非运动症状，但其在初治（de novo）、未用药患者中的临床相关因素尚不明确。本回顾性横断面研究纳入284例未用药的初治PD患者及147例年龄和性别匹配的健康对照，旨在调整人口学及运动协变量后，识别焦虑的非运动相关因素，并探索潜在的亚组异质性。
方法： 采用汉密尔顿焦虑量表（Hamilton Anxiety Rating Scale, HAMA）评估焦虑；进行多变量logistic回归分析，并按年龄、性别、病程、Hoehn-Yahr分期及运动严重程度进行预设分层分析。
结果： PD患者中临床显著焦虑的检出率为44.0%，显著高于对照组的8.1%（p < 0.001），以精神性焦虑为主要亚型。多变量调整后，较高的抑郁症状评分与焦虑呈正相关（OR = 1.386），而较好的睡眠质量（OR = 0.965）和完好的嗅觉识别功能（OR = 0.815）与焦虑呈负相关；运动严重程度在多变量调整后无显著相关性。探索性亚组分析显示睡眠和嗅觉相关因素在不同临床分层中呈现异质性模式。三因素预测模型的总体分类准确率为84.81%。
结论： 研究结果表明，在调整人口学和运动协变量后，早期PD中与非运动异常相关的因素而非运动损害与焦虑相关。不同亚组间的相关模式差异为PD相关焦虑潜在的异质性神经退行性过程提供了初步临床线索，并支持在初诊时常规筛查抑郁、睡眠及嗅觉症状，以促进焦虑风险分层。
论文解读文章
一、研究背景与研究目的
帕金森病是一种以黑质纹状体多巴胺能神经退行性变为特征的进行性神经退行性疾病，伴随广泛的非运动表现，严重影响患者的日常功能和生活质量。焦虑是PD最常见的非运动症状之一，文献报道患病率高达40%–50%，远超同龄社区人群。既往探讨PD焦虑的研究多纳入长期接受多巴胺替代治疗的患者，此类队列中焦虑受到左旋多巴相关运动波动、关期情绪困扰及累积性运动损害等因素的混杂干扰，难以区分与早期内在PD病理相关的焦虑和由药物或晚期躯体残疾引发的继发性情绪困扰。初治PD患者可排除上述干扰，从而更清晰地刻画与早期神经退行性改变相关的焦虑表型。
然而，目前关于初治PD焦虑临床相关因素的证据尚不完整。既往单变量分析虽已发现焦虑与抑郁症状、睡眠障碍及嗅觉功能障碍存在双变量关联，但多数研究未进行全面多变量调整以区分校正后的临床相关因素；且在不同年龄、性别、病程和疾病分期维度上的系统分层分析亦未在特征明确、同质化的初治PD队列中持续开展，限制了针对初治患者制定精准筛查策略。鉴于不同患者亚组在病理负荷、激素谱和疾病轨迹方面存在异质性，相关模式可能因人群分层而异。
基于此，本研究在特征明确的初治PD队列中开展横断面分析，设定三个预定目标：描述PD初诊时焦虑的表型特征；在调整运动和人口学混杂因素后识别焦虑的非运动相关因素；探索这些相关关系在年龄、性别和疾病分层中的潜在亚组差异。研究人员假设：反映黑质外通路早期神经退行性改变的非运动表现可能在多变量调整后比运动严重程度构成更强的焦虑相关因素，且这些关联可能因病理负荷和衰老相关神经生物学改变的差异而随亚组变化。
二、研究设计与主要技术方法
本研究为回顾性横断面研究，自南京医科大学附属脑科医院运动障碍专科连续招募2018年10月至2022年10月期间的初治PD患者，并纳入年龄和性别匹配的健康志愿者作为对照。所有PD患者符合2015年运动障碍学会（MDS）特发性PD临床诊断标准，纳入标准包括：年龄45–75岁；基线期未使用任何抗帕金森病药物或精神类药物；能完成全部标准化临床评估；至少1年临床随访。随访期间不符合特发性PD诊断标准的患者被排除。
主要评估工具包括：汉密尔顿焦虑量表（HAMA）评估焦虑严重程度，以总分≥7分为临床焦虑界定值；统一帕金森病评定量表（UPDRS）第二和第三部分及Hoehn-Yahr（H-Y）分期评估运动功能；24项汉密尔顿抑郁量表（HAMD-24）量化抑郁表现；帕金森病睡眠量表（PDSS）评估睡眠质量；12项Sniffin' Sticks测试评估嗅觉识别功能，总分≤8分界定为嗅觉减退。统计分析采用SPSS 27.0，使用双向逐步二元logistic回归在调整所有预设人口学和运动协变量后识别焦虑相关因素，并通过Hosmer-Lemeshow检验评估模型校准度，以Nagelkerke R2和总体分类准确率量化判别性能。预设分层分析按年龄、性别、病程、H-Y分期和UPDRS-III严重程度进行，所有亚组分析均为探索性、未进行多重比较校正。
三、研究结果
3.1 基线人口学和临床特征
共纳入284例初治PD患者和147例健康对照。按HAMA≥7分界值，125例（44.0%）患者被归入伴焦虑PD亚组（A-PD），159例（56.0%）归入不伴焦虑PD亚组（NA-PD）。PD患者焦虑患病率显著高于健康对照（p < 0.001）。三组间年龄、性别分布和受教育年限无显著差异。与NA-PD相比，A-PD亚组HAMD-24评分更高、PDSS评分更低、嗅觉识别表现更差且嗅觉减退率更高（均p < 0.001），MMSE评分无显著组间差异。
3.2 焦虑症状的表型分布
精神性焦虑构成A-PD患者的主导症状亚型，而NA-PD组精神性和躯体性亚评分无显著差异。A-PD患者全部14个HAMA条目患病率均显著高于NA-PD组（均p < 0.001）。
3.3 运动表现的组间比较
单变量分析显示A-PD患者总体运动损害更严重，主要体现在姿势-步态功能障碍和运动迟缓方面（均p < 0.05）。震颤和强直严重程度及三种运动亚型分布无显著组间差异。A-PD患者中H-Y分期>2.5的比例更高（p = 0.001）。
3.4 多变量调整后焦虑的非运动相关因素
经双向逐步logistic回归筛选，最终模型中三个非运动指标与焦虑相关，而所有运动严重程度指标均未达到入选阈值而被排除。较高的HAMD-24评分与焦虑风险升高呈正相关（OR = 1.386, 95% CI 1.264–1.520, p < 0.001）；较高的PDSS评分（提示较好睡眠质量）和较好的嗅觉识别功能与焦虑风险降低相关，OR值分别为0.965（95% CI 0.941–0.990, p = 0.007）和0.815（95% CI 0.680–0.977, p = 0.027）。模型拟合良好（Hosmer-Lemeshow χ2 = 13.256, p = 0.103），Nagelkerke R2 = 0.653，总体分类准确率84.81%。
3.5 敏感性分析
针对HAMD-24与HAMA量表条目重叠问题，Spearman相关证实总分间强相关（r = 0.815, p < 0.001），但共线性诊断显示所有方差膨胀因子（VIF）低于2，无严重多重共线性。去除重叠条目后重新拟合，校正后抑郁症状评分仍与焦虑高度显著相关（OR = 1.362, 95% CI 1.260–1.472, p < 0.001），嗅觉识别仍为显著保护因素（OR = 0.851, 95% CI 0.726–0.997, p = 0.045）；PDSS睡眠评分被削弱且未达入选阈值。采用全部九个预设协变量完全调整的enter法logistic回归结果与逐步模型几乎一致，证实核心发现稳健。
3.6 探索性亚组异质性
分层分析显示不同亚组间存在异质性相关模式：抑郁表现在所有分层中均与焦虑风险升高一致相关。嗅觉损害仅在男性、年龄≥60岁及H-Y分期>2.5的患者中与焦虑显著相关。睡眠质量差在女性、年龄<60岁、病程≥2年及较早H-Y分期的患者中与焦虑显著相关，且在两种运动严重程度分层中均显著。较长受教育年限在年龄<60岁及病程≥2年的患者中为焦虑风险的显著相关因素。
四、讨论总结与研究结论
研究人员指出，本队列中初治PD患者焦虑筛查阳性率为44.0%，精神性焦虑为主导亚型，与既往报道的PD人群中抑郁与焦虑共病现象一致，支持该表型在疾病早期即已普遍存在。逐步回归分析揭示抑郁症状、睡眠质量和嗅觉识别能力是多变量调整后焦虑的相关因素，而运动严重程度无显著关联，提示非运动领域的病理生理改变在早期PD焦虑发展中发挥重要作用，这与多数聚焦晚期PD焦虑研究的结论不同——晚期患者焦虑更易受药物不良反应和严重运动恶化等继发因素影响。
抑郁症状是调整后最强的焦虑相关因素（OR = 1.386），且在所有临床亚组中保持一致。研究人员从神经病理学角度解释，中缝背核血清素能神经元早期退行性变——Braak分期中PD早期累及的核心黑质外位点——导致边缘系统和前额叶皮质广泛血清素能支配缺陷，叠加中脑边缘多巴胺能传递受损和前额叶-杏仁核环路失调，共同驱动早期PD中抑郁与焦虑的共病。睡眠质量与焦虑的关联可能以蓝斑核去甲肾上腺素能系统为共享病理基础——蓝斑核是α-突触核蛋白病理最早累及部位之一，其退行性变随衰老加剧，去甲肾上腺素能投射广泛调节睡眠-觉醒结构和杏仁核介导的恐惧反应。嗅觉识别与焦虑的关联则可能反映沿嗅觉-边缘轴进行的α-突触核蛋白病理同时损害嗅觉功能和促进情绪失调，且与Braak分期中更广泛的神经退行性负荷一致。
探索性分层分析显示不同亚组间非运动相关因素的异质性模式，可能反映不同的神经退行性病理负荷：抑郁症状在所有分层中普遍相关，符合共享血清素能-边缘系统功能障碍模型；嗅觉损害仅在老年、男性和晚期患者中与焦虑相关，可能由年龄相关病理进展、性激素效应及Braak分期边缘系统受累驱动；睡眠质量主要在女性、长病程和早期患者中与焦虑相关，可能涉及性别分化的去甲肾上腺素能应激反应和共享的蓝斑核-中脑边缘通路损害；受教育程度在较年轻、长病程患者中与焦虑相关，可能反映更高的疾病认知和预期性反刍。
本研究的主要优势包括：特征明确的初治PD队列排除了多巴胺能药物混杂、全面的多领域非运动评估、系统的探索性亚组分析，以及通过纵向专科随访进行的严格诊断验证。局限性包括：横断面设计无法推断因果关系；单中心队列可能限制向其他人群的推广；所有评估基于临床评定量表而无脑脊液或神经影像生物标志物，神经病理学解释源自现有文献而无法由本研究数据直接验证；HAMD-24与HAMA量表部分条目重叠可能引入共同方法变异；逐步变量选择存在效应量高估的已知局限；多巴胺转运体成像未常规开展；亚组分析为探索性且各层样本量有限；分类模型仅经内部验证。
研究结论： 抑郁症状、睡眠质量差和嗅觉功能障碍是多变量调整后初治PD中焦虑的非运动相关因素，而运动严重程度在调整后无显著关联。探索性分析揭示睡眠和嗅觉功能与焦虑的相关模式在不同性别、年龄和疾病分期亚组间呈现异质性，可能反映早期神经退行性变的不同轨迹。这些发现提示黑质外非运动通路可能参与早期PD相关焦虑，支持将抑郁、睡眠和嗅觉评估纳入常规初诊评价，以促进焦虑风险分层和针对性管理。
