《Frontiers in Immunology》：Impact of immune checkpoint inhibitors as neoadjuvant/perioperative therapy for locally advanced resectable gastric/gastroesophageal junction adenocarcinoma: a systematic review and meta-analysis
背景：基于免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor, ICI）的新辅助/围手术期治疗策略正在局部晚期可切除胃/胃食管结合部（gastric/gastroesophageal junction, G/GEJ）腺癌中不断拓展，但不同策略间的证据基础存在显著差异，且病理反应的改善并未 consistently 转化为生存获益。研究人员旨在按策略汇总比较性证据及前瞻性单臂证据。方法：检索PubMed、Web of Science、Embase、Cochrane图书馆及主要肿瘤学会议论文集，检索时间自建库至2026年8月3日。纳入在术前启动含ICI治疗的随机对照试验（randomized controlled trial, RCT）和前瞻性单臂试验。评估五种策略：ICI联合化疗（ICI+CT）、ICI联合化疗及抗血管生成治疗（ICI+CT+A）、ICI联合放化疗（ICI+CRT）、ICI联合化疗及抗HER2治疗（ICI+CT+H）以及双ICI治疗（ICI+ICI）。按策略分别进行随机效应比较性Meta分析，单臂分析提供描述性绝对效应估计。结果：共纳入74项试验，包括16项RCT和58项前瞻性单臂试验。在随机比较中，与化疗相比，ICI+CT与病理学完全缓解（pathological complete response, pCR）改善（RR, 3.01; 95% CI, 2.19-4.15）和主要病理缓解（major pathological response, MPR）改善（RR, 1.59; 95% CI, 1.36-1.85）相关，且在围手术期试验中与总生存期（overall survival, OS）改善（HR, 0.81; 95% CI, 0.70-0.93）和无事件生存期（event-free survival, EFS）改善（HR, 0.74; 95% CI, 0.66-0.83）相关。ICI+CT+A与pCR（RR, 3.43; 95% CI, 1.85-6.37）和MPR（RR, 1.40; 95% CI, 1.12-1.76）改善相关，但生存证据仅限于一项报告OS的II期RCT。ICI+CRT的比较性证据仅限于一项小型RCT。ICI+CT+H和ICI+ICI的证据主要来自小型生物标志物筛选的非比较性研究。结论：五种策略间的证据差异显著。ICI+CT与pCR和MPR改善相关，且在围手术期RCT中与OS和EFS改善相关；其拥有最大且最成熟的随机证据基础。ICI+CT+A与pCR和MPR改善相关，而ICI+CRT、ICI+CT+H和ICI+ICI的比较性证据仍有限。需要进一步的比较性试验，尤其是安全性和长期生存方面的研究。系统评价注册：https://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO/view/CRD420251271789, 标识号CRD420251271789。
1 引言
胃癌是全球第五大常见恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的第五大原因。CheckMate-649和KEYNOTE-859等III期临床试验证实，ICI联合化疗可显著改善晚期胃癌一线治疗的总生存期（OS），从而推动了该策略在新辅助/围手术期领域的探索。理论上，新辅助阶段原发肿瘤的存在可提供丰富的肿瘤相关抗原，促进更强的原位免疫激活。基于此，多种临床不同的ICI新辅助/围手术期策略已得到研究。在本综述中，依据术前治疗组成部分将这些策略分为：ICI联合化疗（ICI+CT）、ICI联合化疗及抗血管生成治疗（ICI+CT+A）、ICI联合放化疗（ICI+CRT）、ICI联合化疗及抗HER2治疗（ICI+CT+H）以及双ICI治疗（ICI+ICI）。
尽管ICI新辅助/围手术期策略显示出令人鼓舞的病理反应，但临床解读仍具挑战。部分策略已通过随机对照试验（RCT）评估，而其他策略主要在单臂研究或生物标志物筛选队列中探索。此外，病理反应的改善并不总能转化为生存获益，KEYNOTE-585和MATTERHORN试验结果的不一致即为例证。这种不一致表明，病理反应不能直接等同于持久的临床获益，强调需要考虑各策略支持证据的强度、设计及成熟度。
既往Meta分析通常聚焦较窄的问题，如ICI联合化疗对比单纯化疗。然而，该领域已迅速扩展至单一治疗模式之外。抗血管生成联合、HER2靶向化学免疫治疗、基于放化疗的强化治疗以及错配修复缺陷肿瘤中的无化疗双ICI策略均在探索中。因此，关键挑战在于分别刻画各策略的证据，需考虑研究设计、生物标志物选择、治疗强度、毒性、围手术期可行性及生存数据成熟度。
本系统评价与Meta分析评估了ICI新辅助/围手术期治疗局部晚期可切除胃/胃食管结合部（G/GEJ）腺癌的疗效。研究人员按治疗策略分别综合随机比较证据，并将前瞻性单臂证据总结为策略特异性描述性估计。评估了病理学、生存期、手术、影像学及安全性结局。
2 方法
2.1 研究方案
本系统评价与Meta分析遵循PRISMA报告指南。研究方案已在PROSPERO注册（CRD420251271789）。注册方案与最终综述之间的差异见补充eTable 1。
2.2 纳入标准
根据PICOS框架定义纳入标准：（i）人群：经组织学或细胞学确诊的局部晚期可切除G/GEJ腺癌（临床分期≥cT2和/或cN+且无转移）；GEJ腺癌按原始研究定义纳入，包括报告的Siewert亚型，而仅限于食管腺癌或无法单独提取G/GEJ腺癌数据的研究被排除；（ii）干预：术前启动的ICI新辅助/围手术期治疗，按术前治疗组成部分分为五种策略；（iii）对照：配对Meta分析中相应的不含ICI的单纯化疗对照策略；（iv）结局：pCR、主要病理缓解（MPR）、OS、无事件生存期（EFS）、无进展生存期（PFS）、手术切除率、R0切除率、疾病控制率（DCR）、客观缓解率（ORR）、治疗相关不良事件（TRAEs）、免疫相关不良事件（irAEs）及术后并发症；（v）研究设计：RCT和前瞻性单臂临床试验。符合预定纳入标准且提供足够可提取结局数据的会议摘要可纳入。回顾性研究、涉及非规定方案（如ICI单药治疗）的研究及数据不可提取的研究被排除。
2.3 信息源与检索策略
在PubMed、Web of Science、Embase和Cochrane图书馆，以及美国临床肿瘤学会（ASCO）、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）和美国癌症研究协会（AACR）的会议摘要中进行了系统检索。检索时间自建库至2026年8月3日，无语言和国家限制。
2.4 选择过程与数据收集
去除重复后，两名研究者独立按预定纳入标准筛选所有记录的标题和摘要，随后独立评估全文合格性，分歧由第三名研究者裁决。同一研究的多篇报告视为单一研究，优先使用最完整和/或最新的报告。会议摘要若有对应全文则不单独计数。数据由两名研究者独立提取，以意向性治疗（ITT）人群作为疗效终点（pCR、MPR、R0切除率、ORR和DCR）的主要分析人群，同时提取或计算符合方案（PP）人群数据用于敏感性分析。TRAEs和irAEs按严重程度及来源报告的新辅助或围手术期安全期分别综合。
2.5 质量评估与证据确定性
两名评价者使用修订版Cochrane偏倚风险工具（ROB 2.0）独立评估RCT的偏倚风险，使用非随机研究方法学指数（MINORS）清单评估单臂试验的方法学质量，使用GRADE工具评估证据质量。
2.6 统计分析
使用R软件（4.2.1版）中的meta包进行分析。配对Meta分析中，按治疗策略分别合并二分类结局的风险比（RR）和生存时间结局的风险比（HR），随机效应模型采用限制性最大似然估计。单臂Meta分析中，按治疗策略及适用时的方案亚型，使用logit转换的逆方差随机效应模型计算合并比例和95% CI。这些估计仅作描述性解读，不进行跨策略或方案亚型比较。对pCR和MPR进行留一法敏感性分析。当数据充分时，还进行了排除会议摘要来源结局数据及高偏倚风险RCT、排除生物标志物富集人群试验、符合方案分析等敏感性分析。在ICI+CT对比化疗中，对pCR、MPR、OS和EFS进行了探索性亚组分析，评估因素包括PD-L1表达、MMR状态、Lauren分型、T分期、原发肿瘤位置、ECOG体能状态、性别、年龄和地区。仅在至少包含10项比较的策略特异性配对Meta分析中进行发表偏倚评估，通过漏斗图目视检查和Harbord检验识别。
3 结果
3.1 研究特征
文献检索获得2,807条记录，最终纳入74项试验（涉及82篇文献报告），包括16项RCT和58项前瞻性单臂试验。16项RCT中有10项比较ICI+CT与化疗，2项比较ICI+CT+A与化疗，1项为三臂试验（ICI+CRT对比CRT对比化疗），按纳入标准仅提取ICI+CRT和化疗两组，1项比较基于曲妥珠单抗的ICI+CT+H与CT+H，后者仅将ICI+CT+H组纳入单臂Meta分析。另有1项RCT比较ICI联合不同化疗间隔，因两组结果合并报告而纳入单臂分析；另1项比较ICI联合不同化疗方案，两组分别纳入单臂分析。
在RCT中，ASTRUM-006纳入了PD-L1 CPS≥5的生物标志物富集人群，Peng 2025纳入HER2阳性患者，其余RCT未纳入生物标志物富集人群。58项单臂试验中，包括35项ICI+CT（贡献36个非重叠治疗队列，因NCT04744649包含独立的EBV相关和dMMR/MSI-H队列）、6项ICI+CT+A、8项ICI+CRT、7项ICI+CT+H和2项ICI+ICI。ICI+CT类别中3个队列为生物标志物富集人群，所有ICI+CT+H队列均为HER2筛选（3个维迪西妥单抗（disitamab vedotin）基础和4个曲妥珠单抗基础），两项ICI+ICI研究均限于dMMR/MSI-H肿瘤患者。
共有13项RCT涉及4,088例患者纳入配对Meta分析。所有16项RCT的合格ICI治疗组及58项前瞻性单臂试验纳入单臂Meta分析，涉及4,128例患者，各方案样本量：ICI+CT（n=3,186）、ICI+CT+A（n=405）、ICI+CRT（n=280）、ICI+CT+H（n=207）和ICI+ICI（n=50）。16项RCT中8项总体偏倚风险低，2项存在一定顾虑，6项总体偏倚风险高。多数单臂试验评估为高质量（≥12分）。
3.2 病理反应
3.2.1 pCR
配对Meta分析中，ICI+CT（RR, 3.01; 95% CI, 2.19-4.15; I
2=42.3%）和ICI+CT+A（RR, 3.43; 95% CI, 1.85-6.37; I
2=0%）均与更高的pCR率相关。唯一一项ICI+CRT随机试验报告的RR为10.44（95% CI, 0.64-169.86）。单臂Meta分析中，合并pCR率分别为：ICI+CT 21%（95% CI, 19%-23%）、ICI+CT+A 19%（95% CI, 15%-23%）、单ICI+CRT 29%（95% CI, 23%-35%）、含双ICI多模式研究30%（95% CI, 15%-49%）、ICI+CT+H中维迪西妥单抗基础方案26%（95% CI, 18%-37%）和曲妥珠单抗基础方案39%（95% CI, 29%-50%）、ICI+ICI 52%（95% CI, 38%-65%）。这些估计为描述性结果，未进行跨策略比较。
3.2.2 MPR
配对Meta分析中，ICI+CT（RR, 1.59; 95% CI, 1.36-1.85; I
2=4.4%）和ICI+CT+A（RR, 1.40; 95% CI, 1.12-1.76; I
2=0%）均与更高的MPR率相关。ICI+CRT随机试验报告的RR为4.07（95% CI, 1.04-15.95）。单臂Meta分析中，合并MPR率：ICI+CT 39%（95% CI, 35%-44%）、ICI+CT+A 38%（95% CI, 29%-48%）、单ICI+CRT 52%（95% CI, 37%-67%）、含双ICI多模式研究47%（95% CI, 28%-66%）、ICI+CT+H中维迪西妥单抗基础方案44%（95% CI, 27%-63%）和曲妥珠单抗基础方案54%（95% CI, 45%-63%）、ICI+ICI 64%（95% CI, 50%-76%）。这些估计为描述性结果，未进行跨策略比较。
3.2.3 探索性亚组分析
仅对ICI+CT对比化疗进行了探索性亚组分析，因ICI+CT+A试验数量不足以进行可靠分析。对于pCR，所有评估亚组的点估计均倾向于ICI+CT优于化疗，但PD-L1 CPS<1亚组未达到名义统计学显著性（RR, 1.65; 95% CI, 0.80-3.41）。任何评估因素均未检测到统计学显著的亚组差异。对于MPR，仅对PD-L1表达和MMR状态进行了可行亚组分析，各亚组点估计均倾向于ICI+CT，但未发现统计学显著亚组差异。
3.3 生存结局
所有纳入合并比较性OS和EFS分析的RCT均采用围手术期设计。共有2项III期和2项II期RCT报告了3年OS数据，3项III期和1项II期RCT提供了3年EFS数据。ICI+CT与化疗相比，OS改善（HR, 0.81; 95% CI, 0.70-0.93; I
2=29.8%）和EFS改善（HR, 0.74; 95% CI, 0.66-0.83; I
2=0%）相关。唯一报告生存数据的ICI+CT+A试验的OS HR为0.99（95% CI, 0.48-2.03），PFS HR为0.51（95% CI, 0.26-0.998）。其余策略无比较性生存数据。在探索性分析中，达到MPR的患者中，两项ICI+CT RCT的合并EFS HR为0.47（95% CI, 0.26-0.86; I
2=48.5%）。多数单臂试验尚未报告3年OS、EFS及PFS的随访数据。
在OS和EFS的探索性亚组分析中，所有临床和生物标志物定义亚组的点估计均倾向于ICI+CT优于化疗，但各亚组内统计学显著性不一致，且未发现任何亚组因素存在统计学显著交互作用。
3.4 手术结局
配对Meta分析中，ICI+CT对比化疗的手术切除RR为1.02（95% CI, 1.00-1.05; I
2=0%），ICI+CT+A对比化疗为1.01（95% CI, 0.95-1.07; I
2=0%）。相应的R0切除RR分别为1.04（95% CI, 1.01-1.07; I
2=12.6%）和1.08（95% CI, 0.98-1.20; I
2=33.3%）。ICI+CRT随机试验报告的手术切除RR为0.96（95% CI, 0.65-1.42），无比较性R0切除数据。策略特异性单臂估计仅作描述性解读。
3.5 影像学缓解
影像学缓解按RECIST 1.1版评估，仅在单臂分析中总结。ICI+CT的合并DCR为84%（95% CI, 67%-93%），ORR为55%（95% CI, 43%-67%）。ICI+CT+A的DCR为96%（95% CI, 91%-98%），ORR为70%（95% CI, 50%-84%）。ICI+CT+H中曲妥珠单抗基础方案的DCR和ORR分别为71%和56%，单个维迪西妥单抗基础队列的DCR为88%、ORR为75%。单个报告影像学结局的ICI+ICI队列DCR为88%、ORR为53%。ICI+CRT无可合并的影像学缓解估计。因异质性及非比较性设计，所有单臂估计均作描述性解读。
3.6 安全性分析
提取了研究水平的安全性观察窗、分析分母、CTCAE版本和归因标准。优先分析RCT比较证据，围手术期和新辅助期安全性数据按各研究报告的时期分别分析。对于≥3级TRAEs，ICI+CT在围手术期（RR, 1.01; 95% CI, 0.89-1.15; I
2=59.4%）和新辅助期（RR, 1.04; 95% CI, 0.81-1.32; I
2=0%）均与化疗无显著差异，而ICI+CT+A在两个时期均与风险增加相关（围手术期RR, 1.70; 95% CI, 1.29-2.25; I
2=18.6%；新辅助期RR, 1.68; 95% CI, 1.09-2.58; I
2=36.9%）。对于≥3级irAEs，ICI+CT在围手术期风险增加（RR, 2.93; 95% CI, 1.19-7.23; I
2=25.9%），但新辅助期未达显著（RR, 4.88; 95% CI, 0.84-28.30; I
2=0%）。ICI+CT+A的≥3级irAE比较数据不足以合并。因安全性评估在观察窗、分析人群、分级系统和归因标准方面存在差异，合并RR应在各研究报告的安全期内解读，而非统一暴露窗的估计。单臂安全性估计和术后并发症在补充材料中描述性呈现，未进行跨策略比较。
3.7 敏感性分析
配对分析中，排除会议摘要来源结局数据或高偏倚风险RCT后，pCR和MPR的效应方向及统计学显著性不变。手术和R0切除的估计幅度相似，但置信区间变宽。单臂分析中，ICI+CT和ICI+CT+A的病理反应估计总体稳定，部分精确度较低的分析在排除后发生变化，特别是单ICI+CRT的MPR。排除生物标志物富集的ICI+CT队列后，配对及单臂估计基本不变。留一法分析显示无实质性改变。PP分析中，pCR和MPR的配对效应方向及显著性与ITT一致，而ICI+CT的R0切除优势减弱且不再显著。单臂PP估计普遍高于相应ITT估计，与PP分析纳入更具选择性的分析人群一致。
3.8 发表偏倚与证据级别
仅对ICI+CT对比化疗的pCR进行了发表偏倚评估，这是唯一包含10项独立试验的策略特异性配对Meta分析。漏斗图对称，Harbord检验未提示小研究效应（P=0.487）。GRADE评估显示，ICI+CT对比化疗在pCR、MPR、R0切除率及围手术期OS和EFS方面证据确定性高，手术切除率为中等，比较性安全性证据因观察窗异质和事件稀疏被评定为低至极低。ICI+CT+A的所有报告结局证据均为中等。
4 讨论
本系统评价与Meta分析发现，ICI+CT与化疗相比可改善pCR和MPR，且在围手术期试验中改善OS和EFS。ICI+CT+A亦与pCR和MPR改善相关，但比较性生存证据有限。其他策略缺乏比较性生存数据。因此，比较性发现应按治疗策略分别解读，而非视为共同的ICI类效应。目前，ICI+CT拥有最大的随机证据基础和最成熟的生存数据，而ICI+CT+A、ICI+CRT、ICI+CT+H和ICI+ICI的证据更为有限或异质，包括少量随机试验、前瞻性单臂研究和生物标志物筛选队列。
既往多项Meta分析虽覆盖重叠主题，但研究问题和证据基础不同。早期广泛综合主要汇总了异质新辅助ICI方案的小型单臂研究，后期的比较性综述主要聚焦围手术期ICI+CT或III期RCT，其他综述处理了更局限的设定（如GEJ癌或ICI+CRT），或将随机、前瞻性和回顾性免疫化疗证据合并。本综述在此基础上仅纳入RCT和前瞻性单臂试验，并按五种临床不同的术前策略组织证据。随机比较按策略分别综合，非比较性估计描述性呈现且不进行跨策略排序。
在所评估的策略中，ICI+CT目前拥有最大的随机证据基础和成熟的生存证据。随机试验分析显示，ICI+CT与更高的pCR和MPR率以及改善的OS和EFS相关。这些发现支持ICI+CT作为评估其他ICI新辅助/围手术期策略的当前参考框架。然而，ICI+CT不应被视为单一统一治疗模式，纳入试验在化疗骨架、围手术期设计、术后治疗暴露、患者特征和生物标志物分布方面存在差异。近期MATTERHORN试验分析显示，完成所有辅助治疗的患者无事件生存率最高，且无论治疗完成状态如何，durvalumab组EFS均优于化疗组。未来研究不仅应阐明是否应加入免疫治疗，还应确定何种化疗骨架、治疗持续时间和患者人群能提供疗效与可行性的最佳平衡。
对于ICI+CT+A，仅一项III期试验（DRAGON IV/CAP 05）和一项II期试验（Arise-FJ-G005）提供了确认其病理反应优势的随机对照数据。然而，尚无试验直接比较ICI+CT+A与ICI+CT，且单独单臂分析的合并缓解率无法确定两者间的增量获益、等效性或劣效性。因此需要直接比较证据来确定添加抗血管生成治疗是否能提供足以证明额外毒性和围手术期复杂性合理的临床获益。ICI+CRT的证据主要来自异质的前瞻性单臂研究，仅一项小型IIb期随机试验提供了比较数据。单臂分析中，合并估计仅限于单ICI+CRT研究，而含双ICI多模式研究因其独特治疗构成而单独报告。ICI+CRT的比较性疗效仍不确定。
生物标志物筛选策略是未来研究的重要方向。PD-L1表达已成为关键筛选指标。ASTRUM-006是一项仅限于PD-L1 CPS≥5患者的III期试验，评估围手术期serplulimab联合化疗序贯术后serplulimab单药治疗。pCR和EFS均显著改善，提示围手术期化学免疫治疗可通过同时优化生物学特征和治疗强度来提高疗效并减少辅助治疗毒性。在dMMR肿瘤中，ICI+ICI的合并估计来自两项小型II期生物标志物筛选队列，应作描述性解读。报告的病理反应与dMMR/MSI-H胃癌对免疫检查点阻断的生物学敏感性一致。这些发现推动了在筛选患者中进一步探索无化疗治疗、治疗降阶梯和器官保留策略。然而，这些方法仍属研究性质，因现有证据为非比较性、样本量有限且生存随访不成熟。值得关注的是，NEONIPIGA II期试验长期随访报告的4年总生存率为84.1%，提示该策略可能提供持久生存获益，但仍需前瞻性对照试验证实。在HER2筛选肿瘤中，曲妥珠单抗基础和维迪西妥单抗基础的ICI+CT+H方案作为临床不同方法分别分析，两者的证据均主要来自小型非比较性研究，尚无比较性生存数据。HER2合格标准、化疗骨架和术后治疗的差异进一步限制了解读。
该领域的关键问题是病理反应能否可靠预测长期生存。KEYNOTE-585和MATTERHORN均显著改善pCR和MPR，但仅MATTERHORN显示出显著的OS和EFS改善。这种不一致可能源于化疗骨架、围手术期治疗设计、术后治疗暴露和患者筛选的差异。其中化疗骨架的作用受到关注。一种可能的解释是奥沙利铂比顺铂更强地诱导免疫原性细胞死亡，理论上可能增强与ICI的协同抗肿瘤免疫，但该假设仍属推测，需前瞻性研究直接验证。因此，不应假定病理反应改善等同于生存获益。本分析中，达到MPR的患者中，ICI+CT与化疗相比EFS更长，支持病理反应的预后相关性。然而，这些发现并未确立pCR或MPR作为OS或EFS的可靠替代终点。
探索性亚组分析需谨慎解读。这些分析仅限于ICI+CT对比化疗，因可用ICI+CT+A证据仅包含2项RCT，ICI+CRT对比化疗仅有1项RCT。在各临床和生物标志物定义亚组中，点估计总体倾向于ICI+CT，且pCR、MPR、OS或EFS均未观察到统计学显著交互作用。然而，无统计学显著交互作用不应解读为各亚组获益相等。分析基于研究水平亚组估计，报告不一致、统计功效有限且未进行多重比较校正。同样，单个亚组内的统计学显著性不应推断为存在差异性治疗效应。这些发现属探索性，可能有助于未来生物标志物分层试验的设计。
在根治性治疗背景下，围手术期可行性与肿瘤反应同样重要。策略特异性随机分析未提示ICI+CT或ICI+CT+A损害手术切除的可能性，但R0切除估计应谨慎解读，且非用于策略间比较。安全性证据较病理反应证据欠成熟且欠标准化。本综述中，比较性安全性数据主要来自ICI+CT，ICI+CT+A程度有限，而ICI+CRT、ICI+CT+H和ICI+ICI的安全性证据主要来自小型前瞻性单臂队列，治疗构成、围手术期管理和随访差异显著。在安全性特征可进行有意义比较前，需更一致地报告安全性观察窗、治疗暴露、分析分母、CTCAE版本、事件归因、手术延迟和治疗完成情况。
本研究的局限性包括：第一，尽管纳入RCT和前瞻性单臂试验以最大化覆盖现有证据，但治疗策略间证据基础并不平衡，比较性估计主要来自ICI+CT和ICI+CT+A，而ICI+CRT、ICI+CT+H和ICI+ICI主要依赖单臂研究，因此单臂研究的合并绝对估计应作描述性而非比较性解读。第二，多数治疗策略缺乏共同对照组，阻碍了可靠的网络Meta分析。第三，亚组分析基于研究水平汇总数据，受限于亚组特异性结局报告不一致，尽管未观察到统计学显著交互作用，但分析可能功效不足且缺乏多重比较校正。第四，贡献OS/EFS合并分析的RCT比较的是围手术期ICI+CT与单纯化疗，因此观察到的生存获益不能仅归因于术前ICI成分，也不能推广至仅新辅助策略。第五，部分研究随访期仍相对较短，成熟长期生存数据有限，尤其对于生物标志物筛选人群和ICI+CT+H、ICI+CRT、ICI+ICI等研究较少的策略。此外，安全性观察窗、分析人群、CTCAE版本和归因标准在不同研究间存在差异，尽管新辅助和围手术期安全性结果分别分析，但合并估计不代表标准化的共同暴露期。最后，大多数现有证据来自亚洲人群，分子特征、手术实践、围手术期化疗方案和术后治疗方式可能因地区而异，结果是否能推广至西方人群需进一步前瞻性验证。
5 结论
ICI+CT与化疗相比可改善pCR和MPR，且在围手术期RCT中改善OS和EFS；其拥有最大且最成熟的随机证据基础。ICI+CT+A与病理反应改善相关，但生存证据仅限于一项报告OS的II期RCT。ICI+CRT的比较性证据仅限于一项小型RCT，其疗效和安全性需进一步评估。HER2筛选肿瘤中ICI+CT+H和dMMR肿瘤中ICI+ICI的证据主要来自小型异质性或非比较性研究，缺乏成熟的比较性生存数据。未来试验应超越单纯以pCR为导向的策略，确定最佳患者筛选、治疗强度以及病理反应、安全性和手术可行性之间的平衡。
