基于系统性炎症指标和放射性食管炎的可解释列线图用于肺癌放射性肺炎风险评估

《Frontiers in Immunology》：An explainable nomogram incorporating systemic inflammatory indicators and radiation esophagitis for risk assessment of radiation pneumonitis in lung cancer

　　

目的：本研究旨在评估系统性炎症预后标志物与早期临床毒性在肺癌患者放疗后放射性肺炎（radiation pneumonitis, RP）风险评估中的价值。研究人员开发并验证了一个整合多特征与SHAP分析的可解释辅助列线图，以优化早期风险监测和临床决策。
方法：采用最小绝对收缩和选择算子（least absolute shrinkage and selection operator, LASSO）惩罚Cox模型进行特征选择，构建多变量Cox比例风险模型，并以列线图形式可视化。采用Fine-Gray竞争风险模型进行敏感性分析。模型性能通过C指数、6个月时间依赖性AUC、校准曲线、连续净重分类改善（net reclassification improvement, NRI）/综合判别改善（integrated discrimination improvement, IDI）及决策曲线分析（decision curve analysis, DCA）进行评估。通过bootstrap重采样进行内部验证。最后，利用SHAP分析对最终Cox模型进行解释，并绘制蜂群图与瀑布图。
结果：本研究回顾性收集了726例接受放疗的肺癌患者数据。主要终点为≥2级RP，非RP相关死亡作为竞争风险。多变量Cox回归经Fine-Gray竞争风险分析验证，确定饮酒史、放疗方式、基线乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase, LDH）、系统性炎症评分（systemic inflammation score, SIS）及急性放射性食管炎（radiation esophagitis, RE）为独立影响因素（均P < 0.05）。在三个序贯模型中，整合模型（Model 3）取得了最高C指数（0.688）和6个月AUC（0.713）。与基线模型（Model 1）相比，Model 3显著改善了风险重分类（连续NRI = 0.274，IDI = 0.037；均P < 0.05）。Model 3表现出最佳的校准性能，并在DCA的10%–15%阈值概率范围内获得最高的净临床收益。此外，SHAP分析增强了模型可解释性，提示基线系统性炎症评分为零（SIS = 0）与更高的RP风险之间存在潜在关联。
结论：本研究开发并验证了一个将基础临床因素与炎症指标（LDH和SIS）及早期急性放射性食管炎（RE）相结合的列线图。该模型可作为肺癌患者放射性肺炎早期风险评估的多维辅助筛查工具。

肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，放疗是非小细胞肺癌和小细胞肺癌的标准治疗手段。放射性肺炎（radiation pneumonitis, RP）是胸部放疗后最具威胁性的剂量限制性毒性，可导致肺功能严重受损，甚至进展为不可逆的肺纤维化，影响患者预后和生活质量。近年来，化疗、靶向治疗和免疫治疗的综合应用改善了肺癌患者的生存，但也使治疗相关肺毒性尤其是RP的发生率增加。因此，建立基于常规临床和血液学指标的预测系统具有重要意义。越来越多的证据表明，RP本质上是由电离辐射触发的系统性免疫炎症级联反应，涉及DNA损伤、淋巴细胞耗竭、中性粒细胞和单核细胞浸润以及促炎和促纤维化细胞因子释放。外周血细胞计数衍生的系统性炎症复合指标，如中性粒细胞-淋巴细胞比值（NLR）、血小板-淋巴细胞比值（PLR）、系统性免疫炎症指数（SII）、系统性炎症反应指数（SIRI）和系统性炎症评分（systemic inflammation score, SIS），因易于获取和重复性好而在多种恶性肿瘤中显示出预后价值。本研究旨在基于常规临床和血液学指标，开发并验证一个整合系统性炎症指标与早期急性放射性食管炎（radiation esophagitis, RE）的可解释列线图，用于肺癌患者RP的早期风险监测和辅助临床决策。
研究人员通过一项回顾性、单中心队列研究，纳入了2015年1月至2025年12月在吉林省肿瘤医院接受胸部放疗的726例肺癌患者，主要终点为≥2级RP，将非RP相关死亡视为竞争风险。研究采用了最小绝对收缩和选择算子（LASSO）惩罚Cox回归进行特征筛选，并构建多变量Cox比例风险模型；同时采用Fine-Gray竞争风险模型进行敏感性分析。模型性能通过C指数、6个月时间依赖性AUC、校准曲线、连续NRI/IDI和决策曲线分析（DCA）进行评价，并使用bootstrap重采样进行内部验证。此外，通过SHAP分析绘制蜂群图和瀑布图，增强模型的全局和个体可解释性。研究构建了三个序贯模型：Model 1（基础临床模型，包含总放疗剂量、临床亚型、饮酒史和放疗方式）、Model 2（在Model 1基础上加入基线LDH和SIS）、Model 3（在Model 2基础上进一步加入早期急性放射性食管炎）。
研究结果显示，在726例患者中，共有86例（11.8%）发生≥2级RP，中位发生时间为121.5天。RP组患者饮酒史比例显著更高（65.1% vs. 53.1%，P = 0.038），急性放射性食管炎的发生率约为非RP组的两倍（24.4% vs. 13.4%，P = 0.014）。多变量Cox回归分析确定饮酒史（HR = 1.63，P = 0.039）、放疗方式（TOMO对比VMAT：HR = 2.16，P = 0.002）、基线LDH升高（每50 U/L增量HR = 1.24，P = 0.007）、SIS得分为0（HR = 0.59，P = 0.013）以及急性放射性食管炎（HR = 1.85，P = 0.017）为RP的独立影响因素。Fine-Gray竞争风险模型的结果与标准Cox模型一致，验证了这些指标的稳健性。在三个序贯模型中，整合了炎症指标和早期毒性的Model 3取得了最高的C指数（0.688，95% CI：0.636–0.739）和6个月时间依赖性AUC（0.713，95% CI：0.651–0.774），相比Model 1显著提升（P < 0.05）。Model 3的连续NRI为0.274（P < 0.001），IDI为0.037（P < 0.001），表明其能够有效减少风险分类错误。校准曲线显示Model 3的预测风险与实际风险具有较好的一致性，Brier得分为0.108。DCA显示Model 3在10%–15%的阈值概率范围内提供了最高的净临床收益。SHAP分析表明，SIS评分是预测RP最重要的特征（平均绝对SHAP值为0.296），其次是饮酒史（0.229）、放疗方式（0.192）、基线LDH（0.165）、急性食管炎（0.159）、临床亚型（0.068）和总放疗剂量（0.043）。值得注意的是，SIS得分为0（代表较佳的基线炎症与营养状态）与更高的RP风险相关，这一发现提示基线免疫功能较好的患者可能具有更强的辐射后细胞因子介导炎症反应能力，或者这些患者可能接受了更积极的治疗方案，但因回顾性设计，该关联需前瞻性研究验证。
讨论部分指出，整合系统性炎症生物标志物与早期急性毒性可提高RP风险识别能力。急性放射性食管炎在放疗期间的出现可能作为个体放射敏感性的替代标志，并且30天标志性时间（landmark time）的设计确保了变量在结局发生前被确定。饮酒史可能通过诱导全身炎症、损害免疫功能及干扰肺泡巨噬细胞功能而增加RP风险。TOMO放疗因360度螺旋照射方式可能增加低剂量肺体积（V₅），从而升高RP风险。研究也存在局限性，包括缺乏放疗剂量学参数（如平均肺剂量、V₂₀、V₅）、回顾性设计导致的队列异质性，以及半自动变量筛选可能引入主观偏倚。
研究结论：研究人员开发并验证了一个整合临床特征、系统性炎症指标和早期放射性食管炎的可解释列线图，用于肺癌患者放射性肺炎的风险评估。该模型表现出中等判别能力和可接受的校准性能，竞争风险分析支持所识别关联的一致性，SHAP分析增强了模型的可解释性。由于该模型仅依赖常规临床变量，可作为一种用于RP早期风险评估的辅助工具。未来仍需纳入标准剂量学参数的前瞻性多中心研究，以验证其泛化性和临床实用性。