《Frontiers in Immunology》：Not all major pathological responses are equal: prognostic heterogeneity and risk stratification after neoadjuvant chemoimmunotherapy in resectable NSCLC
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背景：主要病理反应（major pathological response, MPR）广泛用作可切除非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）新辅助化疗免疫治疗（neoadjuvant chemoimmunotherap
背景：主要病理反应（major pathological response, MPR）广泛用作可切除非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）新辅助化疗免疫治疗（neoadjuvant chemoimmunotherapy, NCIT）的疗效终点。然而，未达到病理完全缓解（pathological complete response, pCR）的MPR是否代表预后同质的人群仍不清楚，最佳术后管理策略亦需进一步探索。本研究评估了达到MPR患者的预后异质性、风险分层及复发模式。方法：这项双中心回顾性队列研究纳入了588例接受NCIT后行根治性手术的可切除NSCLC患者。主要终点为无复发生存期（recurrence-free survival, RFS）。研究人员将患者分为互斥的pCR组（n=200）、非pCR MPR组（原发灶残留存活肿瘤≤10%且未达pCR；n=111）和Non-MPR组（n=277）。采用Kaplan-Meier曲线和多变量Cox比例风险回归评估预后因素，并在MPR亚组内构建风险分层系统。此外，通过探索性亚组分析评估术后辅助治疗的效果，并系统比较不同病理反应组间的解剖学复发模式。结果：三组间的无复发生存期存在差异，其中MPR代表中间风险状态。在MPR亚组内，基线cT3–4期、术后ypN阳性和较低的淋巴结清扫数目与RFS独立相关。一个简化系统有效将MPR患者分为低风险组（RFS与pCR相当）和高风险组（RFS接近Non-MPR）。辅助治疗在病理反应亚组中未显示统计学显著的RFS获益。此外，不同反应组间的复发模式无显著差异，脑和骨仍为主要远处转移部位。结论：NCIT后非pCR MPR是NSCLC中预后异质的状态。使用基线cT分期、ypN状态和淋巴结清扫数目对这些患者进行分层可改善术后风险评估，强调了彻底淋巴结清扫的持续必要性。尽管辅助治疗在本队列中未显示明确的RFS获益，但其潜在价值，尤其是在高危MPR患者中，值得前瞻性验证，不应被解释为缺乏获益的证据。此外，观察到的各组反应间复发模式（脑和骨为常见转移部位）为NCIT后的转移分布提供了初步见解，并可为未来监测研究提供参考。
**非pCR主要病理反应在可切除非小细胞肺癌新辅助化疗免疫治疗中的预后异质性、风险分层及复发模式**
**一、研究背景与问题**
肺癌是全球最常见且死亡率最高的恶性肿瘤之一，其中非小细胞肺癌（NSCLC）约占所有肺癌病例的85%。对于可切除NSCLC，根治性手术是治愈性治疗的核心，但部分患者初诊时即为局部晚期，单纯手术可能不再是最优选择。近年来，新辅助化疗免疫治疗（NCIT），即免疫检查点抑制剂（ICIs）联合铂类化疗，已成为可切除NSCLC的重要治疗策略。CheckMate 816等 landmark随机对照试验已证实NCIT可改善病理反应、手术可行性、无事件生存期（EFS）和总生存期（OS）。
病理完全缓解（pCR）和主要病理反应（MPR）是评估新辅助治疗疗效的重要替代终点。然而，临床实践中达到pCR的患者比例相对有限，而MPR（定义为原发灶残留存活肿瘤≤10%）涵盖了更广泛的有效人群，因此被广泛用作病理终点。但MPR是否代表预后同质的低风险状态仍不明确：MPR定义仅基于原发灶残留肿瘤比例，未考虑残留淋巴结疾病、治疗前肿瘤负荷、淋巴结评估充分性等术后风险因素。此外，既往多数研究将pCR纳入MPR作为一个广义缓解类别进行分析，这可能掩盖未达pCR的MPR患者独特的预后特征。同时，NCIT后获得良好病理反应患者的最佳术后管理策略仍存争议，术后辅助治疗能否为pCR或MPR患者带来额外获益尚无定论；系统比较pCR、MPR和Non-MPR患者间复发模式的研究亦有限。因此，针对上述问题开展本研究具有重要意义。
**二、研究设计与技术方法**
该研究为双中心、回顾性、真实世界队列研究，基于广东省人民医院（KY2023-351-02）和汕头大学医学院第一附属医院（B-2025-180）2019年1月至2024年12月连续纳入的588例可切除NSCLC患者。纳入标准包括：第8版AJCC TNM分期IB–III期、接受PD-1/PD-L1抑制剂联合铂类双药化疗的新辅助治疗、后续行根治性手术、有完整影像和病理评估及随访数据。排除非R0切除、未行系统性纵隔淋巴结清扫或取样、5年内其他活动性恶性肿瘤、非肿瘤原因围手术期死亡及关键数据缺失者。主要终点为无复发生存期（RFS），即手术日至首次复发或任何原因死亡的时间。病理反应分为互斥类别：pCR（原发灶及所有淋巴结无残留存活肿瘤）、MPR（原发灶≤10%残留存活肿瘤但未达pCR）和Non-MPR（原发灶>10%残留存活肿瘤）。主要统计方法包括Kaplan-Meier曲线、对数秩检验、Cox比例风险回归（单变量和多变量）、Schoenfeld残差检验比例风险假设、方差膨胀因子（VIF）评估多重共线性、bootstrap校正C指数和时间依赖性AUC评估风险分层系统判别性能，以及Sankey图可视化复发模式。
**三、研究主要结果**
**1. 基线特征与病理反应分布**：588例患者中，200例（34.0%）达pCR，111例（18.9%）达非pCR MPR，277例（47.1%）为Non-MPR。MPR组与Non-MPR组相比，吸烟者比例（55.0% vs. 43.0%）、肺鳞癌比例（49.5% vs. 36.1%）和临床III期比例（83.8% vs. 72.2%）更高。MPR组与pCR组相比，女性比例（20.7% vs. 11.0%）和临床III期比例（83.8% vs. 71.5%）更高。RECIST评估的CR/PR比例在MPR组显著高于Non-MPR组（71.2% vs. 44.0%），但CT2_long（中位2.70 cm vs. 2.30 cm）高于pCR组。ypN阳性率在MPR组（30.6%）与Non-MPR组（39.4%）间无显著差异。
**2. 病理反应与无复发生存期**：中位随访20.5个月期间共记录164次复发事件。三组RFS存在显著差异（总体P < 0.001）：pCR组预后最佳，Non-MPR组最差，MPR组为中间风险模式。配对比较显示pCR显著优于MPR（P = 0.009），MPR显著优于Non-MPR（P = 0.016）。多变量Cox回归中，Non-MPR组复发风险显著增高（HR = 2.35，95% CI：1.47–3.76），MPR组有增高趋势（HR = 1.68，95% CI：0.99–2.85，P = 0.056）。术后ypN阳性与更高复发风险相关（HR = 1.50），而淋巴结清扫总数增加与更低风险相关（每增加1枚，HR = 0.96）。
**3. MPR亚组内预后异质性**：在111例非pCR MPR患者中，多变量Cox回归显示三个独立预后因素：基线cT3–4期（HR = 2.57，95% CI：1.12–5.90，P = 0.026）、术后ypN阳性（HR = 3.16，95% CI：1.47–6.80，P = 0.003）和淋巴结清扫数（每增加1枚，HR = 0.93，95% CI：0.87–0.99，P = 0.024）。Kaplan-Meier分析显示ypN+患者RFS显著差于ypN0（P = 0.041），N_count ≤16患者显著差于>16（P = 0.028），cT3–4患者显著差于cT1–2（P = 0.031）。
**4. MPR风险分层系统的构建与验证**：基于上述三个危险因素（cT3–4、ypN+、N_count≤16），各赋值1分，总分0–1分为低危组、2–3分为高危组。结果显示：低危MPR组RFS与pCR组相当（P = 0.856），高危MPR组RFS显著差于低危组（P = 0.009）和pCR组（P < 0.001），且与Non-MPR ypN0组（P = 0.856）和Non-MPR ypN+组（P = 0.504）无显著差异。bootstrap校正C指数为0.637（95% CI：0.543–0.727），24个月时间依赖性AUC最高达0.702。按组织学亚型分层显示，该分层系统在LUAD患者中显著区分RFS（P = 0.015），在LUSC患者中呈分离趋势（P = 0.093）。
**5. 术后辅助治疗亚组分析**：在pCR、低危MPR、高危MPR、Non-MPR ypN0和Non-MPR ypN+各亚组中，术后辅助治疗均未显示与RFS显著相关（所有95% CI均跨越1），且辅助治疗与病理反应/风险分层状态间无显著交互作用（P for interaction = 0.510）。按辅助治疗类型进一步分层，单纯免疫治疗或化疗免疫治疗+维持免疫治疗均未显示显著RFS获益。
**6. 复发模式分析**：pCR、MPR和Non-MPR组复发率分别为15.0%、26.1%和37.9%，组间差异显著。但在复发患者中，三组的首发复发模式分布（仅胸内复发、仅胸外转移、胸内复发合并胸外转移）无显著差异（MPR vs. pCR，P = 0.924；MPR vs. Non-MPR，P = 0.566）。胸外转移患者中，脑和骨为最常见的转移部位：脑转移比例在MPR、Non-MPR和pCR组分别为47.1%、40.3%和41.2%，骨转移比例分别为35.3%、25.8%和17.6%。
**四、讨论总结与结论翻译**
**讨论部分总结**：本研究核心发现为MPR患者预后具有显著异质性。将pCR与MPR合并分析可能掩盖非pCR MPR亚组的预后差异。MPR定义仅基于原发灶残留肿瘤比例，未包含残留淋巴结疾病等其他高风险病理特征。即使原发灶达到MPR，术后结局仍受多维度因素影响，包括基线cT分期、术后ypN状态和淋巴结清扫充分性。ypN阳性在本研究多变量分析中使复发风险增加3.16倍，这与既往Shao等和Xu等开发的包含病理反应和ypN状态的预后分层模型一致。淋巴结清扫数目在MPR患者中是独立保护因素，每增加1枚清扫淋巴结可降低约7%复发风险，最佳截断值为16枚，与Liang等在未接受新辅助治疗的pN0 NSCLC患者中确定的16枚截断值高度一致。基线cT3–4期作为独立不良预后因素，可能反映治疗前肿瘤负荷对残留疾病生物学的影响，较高的初始T分期即使经显著降期后仍可能携带更多微转移克隆。术后辅助治疗未显示显著RFS获益，与Lin等近期报告一致，但由于非随机治疗分配、方案异质性和亚组事件数有限，应视为假设生成性发现。复发模式分析显示病理反应主要影响复发概率而非解剖学部位，脑和骨为最常见的胸外转移部位，与Desai等在1,334例接受新辅助或辅助化疗免疫治疗患者中的观察一致。研究局限性包括回顾性设计选择偏倚、随访时间较短、治疗方案异质性、风险分层系统缺乏外部验证、关键生物标志物缺失率较高及复发模式仅分析首发部位等。
**结论部分翻译**：本研究表明，新辅助化疗免疫治疗后非pCR MPR在可切除NSCLC中是一种预后异质的状态。使用基线cT分期、术后淋巴结状态和淋巴结清扫数目对这些患者进行分层可有效区分生存结局，强调即使在术前评估显示明显治疗反应时，彻底的系统性淋巴结清扫仍具有持续必要性。尽管辅助治疗在本队列中未显示明确的RFS获益，但其潜在价值，尤其是在高危MPR患者中，值得前瞻性验证，不应被解释为缺乏获益的证据。此外，观察到的不同反应组间复发模式（脑和骨为常见转移部位）为NCIT后的转移分布提供了初步见解，并可为未来监测研究提供参考。最终，这一简化风险分层系统可能为预后评估和个体化管理提供有用参考。需要进一步的前瞻性研究在更大规模独立队列中验证其临床效用。
