评估机器学习变异注释方法在基因水平关联检验中的优先级排序性能：基于UK Biobank的大规模比较研究

《BMC Genomics》：Markedly divergent performance of variant annotation methods for gene-level association testing

　　

摘要

基于机器学习的方法越来越被用于评估遗传变异的致病性，但它们在基因水平关联检验中对变异进行优先级排序的表现仍缺乏充分研究。为了更好地了解并优化这一应用场景，我们评估了五种方法——CADD v1.6、CADD v1.7、AlphaMissense、ESM-1b 和 GPN-MSA——的变异注释结果，并将其作为四种主要基于基因的检验和六种注释水平汇总检验的基础，覆盖在多达 350,377 名英国生物样本库参与者中测量的 14 项定量特征。我们采用一种基于最优运输的新颖框架，将检验的校准度和功效量化为方法在已标注变异集合中划分信号的相对测量指标。这些指标揭示了不同注释方法之间不一致的性能特征：使用 CADD 标签的检验实现了最高的信号分离度，而使用 AlphaMissense 标签的检验校准度最低。与此同时，使用 GPN-MSA 标签的检验所获得的阳性结果在具有较高进化约束的基因中富集程度更强（最高达 5.8 倍，而其他方法为 2.1 至 2.8 倍），这凸显了不同注释方法在整个基因组范围内评估致病性时的变异性。这些变异优先级排序的差异可测量地改变了遗传发现的模式，尽管各项检验的基因组膨胀指数较低且重复率相似。综上所述，我们的结果表明：（1）目前尚无任何单一的方法与统计检验组合在该任务中达到最优；（2）不同方法和检验的结果可以进行且应当进行汇总以增加研究功效；（3）整合变异注释和基因注释的信息含量仍然是罕见变异关联检验的关键开放性问题。