益生菌膳食干预对老年人痴呆相关症状疗效的系统评价

《Discover Neuroscience》：Systematic review of probiotic dietary interventions for symptoms associated with dementia in older adults

　　

背景与目的：本系统评价评估了益生菌在管理50岁及以上成人痴呆相关症状（包括认知、情绪、精神、神经精神症状及功能依赖）方面的疗效。
方法：遵循PRISMA 2020指南，在PubMed、Scopus、Web of Science和Cochrane Library中进行了全面检索。符合条件的研究为评估益生菌对痴呆相关症状影响的随机临床试验。使用Cochrane RoB 2工具评估偏倚风险。由于原始统计数据有限，进行了叙述性综合。
结果：6项临床试验共579名随机参与者符合所有纳入标准。益生菌补充剂在认知方面（如整体认知、记忆、执行功能）持续产生改善，特别是在已有轻度认知障碍（MCI）或阿尔茨海默病（AD）等缺陷的个体中。情绪结局有限。有趣的是，帕金森病患者尽管认知获益缺乏，却获得了显著的情绪获益。引人注目的是，没有符合条件的研究探讨神经精神症状或功能依赖。方法学异质性仍然较高。虽然所有纳入试验均遵循意向性治疗（ITT）原则，但许多试验依赖较不稳健的填补方法，如末次观测值结转（LOCF）法。
结论：益生菌可能是针对认知衰退的一种有前景的辅助膳食干预措施，在神经退行性疾病的早期和前驱阶段提供了一个可能的“机会窗口”。初步模式提示不同临床领域可能存在菌株特异性获益。然而，该领域需要高质量试验，严格处理缺失数据，并扩大对神经精神和功能结局的关注，以充分确立其在痴呆护理中的治疗价值。
临床试验编号：不适用。

1 引言（Introduction）

随着全球预期寿命延长，年龄相关的认知障碍（如轻度认知障碍（MCI）和阿尔茨海默病（AD））患病率上升，造成个人、社会和经济负担。认知障碍是病理性衰老的标志，常伴随神经精神与心理症状以及日常生活活动（ADLs）功能依赖性增加，降低生活质量并增加照护者负担。情绪症状如抑郁、焦虑、冷漠在MCI和AD患者中非常普遍，但常被低估。研究强调肠脑轴——连接胃肠道与中枢神经系统的双向通讯系统——在神经退行性疾病和情绪障碍中发挥关键作用。肠道菌群失调可导致神经炎症和代谢功能障碍，加剧神经退行过程。益生菌作为活的微生物，可通过调节肠道菌群、增强肠道屏障、调节免疫和神经递质产生，改善认知与情绪症状。既往研究多聚焦认知，缺乏对情绪、精神、神经精神和功能领域的关注。本综述将年龄阈值设为50岁，以捕捉认知衰退前驱期和早期的“机会窗口”，并纳入更广泛的临床结局。

2 材料与方法（Materials and methods）

2.1 方案注册：本系统评价方案已在国际系统评价前瞻性注册库（PROSPERO）注册（编号CRD42024513274）。

2.2 纳入标准：纳入随机对照试验，受试者年龄≥50岁；干预措施为益生菌（胶囊或散剂等）每日摄入；评估任何与痴呆相关的临床结局。排除无对照组、严重合并症、年龄<50岁、动物实验、摘要、综述、病例报告、专家意见、会议报告、未采用意向性治疗（ITT）或全分析集（FAS）分析以及交叉设计的研究。对于生活质量研究，仅将情绪子量表视为合格。

2.3 检索策略：于2024年2月进行初步检索，并于2025年2月和2026年3月更新，检索PubMed、Scopus、Web of Science和Cochrane Library。使用Systematic Review Accelerator工具调整检索策略，不限制发表日期或语言。

2.4 研究选择与数据提取：两名研究者使用Rayyan平台独立筛选标题和摘要，分歧由资深研究者解决。依据ITT或FAS实际执行情况纳入，而非仅凭作者声明。排除交叉设计。联系作者获取原始数据但未成功。

2.5 质量评价：使用Cochrane偏倚风险工具（RoB 2，2019版）评估五项领域，并将偏倚风险分为低、高或存在一定问题。若仅对基线数据使用ITT而未一致用于结局分析，则视为偏倚。

3 结果（Results）

3.1 研究选择：初始检索获得419条记录，其他来源5条，去重后291条，经过标题和摘要筛选，245条被排除，46篇全文评估，最终6项试验符合标准。

3.2 纳入研究特征：6项试验于2016至2023年间在亚洲国家（中国、日本、韩国、伊朗）开展，共随机分配579名参与者。平均年龄约60.9±6.9至82.0±1.69岁。干预时长从17天至24周不等。益生菌制剂包括多种菌株，主要来自Lacticaseibacillus属（如L. paracasei、L. acidophilus、L. casei、L. fermentum、L. plantarum C29）和Bifidobacterium属（如B. breve MCC1274、B. longum、B. bifidum、B. breve A1）。每日摄入量从>10⁷至>10¹⁰ CFU不等。所有研究均采用ITT或FAS原理分析。

3.3 认知结局：所有6项研究均评估认知。三项针对MCI患者的研究报告了认知益处，尽管具体领域不同：Asaoka等发现定向力改善；Hwang等报告注意力和前额叶功能改善；Xiao等观察到整体认知（RBANS总分）及即时记忆、视空间/构造能力和延迟记忆改善。一项针对晚期AD的研究（Akbari等）显示MMSE评分显著提高。一项帕金森病研究（Yang等）未发现显著认知改善。一项术后患者研究（Hu等）整体无差异，但轻度认知衰退亚组中认知下降发生率更低。

3.4 情绪结局：仅一项研究（Yang等）评估情绪，使用HAMD-17、HAMA和PDQ-39，结果显示益生菌组抑郁和焦虑评分显著降低。

3.5 精神病性和神经精神症状及依赖结局：没有符合纳入标准的研究评估这些领域。

3.6 安全性和耐受性：纳入试验普遍报告益生菌耐受性良好，无显著不良事件。部分研究未报告不良事件细节。

4 讨论（Discussion）

本系统评价发现，益生菌可能对特定认知领域提供选择性益处，尤其是对有早期认知缺陷的个体。各研究之间的高异质性限制确定结论。帕金森病患者虽无认知获益，但情绪改善显著，提示某些菌株（如L. paracasei Shirota）可能独立于认知变化影响情绪调节通路，但该解释具有推测性。比较单一菌株与多菌株干预：多菌株制剂（如Akbari等使用四种菌株）在AD患者中产生整体认知获益；单一菌株试验则提示菌属特异性效应。Bifidobacterium breve菌株在MCI患者中改善记忆和定向力，可能通过调节肠道菌群和减轻菌群失调；Lactobacillus或Lacticaseibacillus菌株可能影响注意力和情绪调节。潜在机制涉及减轻全身炎症、调节色氨酸-犬尿氨酸代谢通路、维持脑源性神经营养因子（BDNF）表达和突触可塑性，这些主要来自临床前证据，需后续验证。与既往仅关注认知和情绪的系统评价相比，本综述仅纳入ITT/FAS试验，提供了更严谨的疗效概况。然而，没有研究评估神经精神症状或功能依赖，这是文献中的重大盲区。方法学上，许多研究使用末次观测值结转（LOCF）法处理缺失数据，可能低估或高估真实效应。Hwang等使用最大似然估计，是唯一采用稳健方法的试验。事后亚组分析和多重比较问题增加Ⅰ类错误风险。未来试验应预先指定分析，使用现代缺失数据处理方法，并纳入神经精神科量表（如神经精神科问卷NPI、阿尔茨海默病合作研究日常生活活动量表ADCS-ADL、痴呆残疾评估DAD）。

5 结论（Conclusion）

益生菌补充可能作为针对老年痴呆相关认知症状的辅助膳食干预，尤其是在MCI或AD患者中。现有证据表明这些获益通常限于特定认知域，如记忆或执行功能，而非整体认知的持续改善。不同菌属可能通过肠脑轴影响不同的认知和情绪领域。然而，由于缺乏对神经精神症状和功能依赖的研究，以及方法学异质性，总体疗效仍不明确。未来需要高质量试验，进行菌株直接比较、采用稳健的缺失数据填补方法，并全面评估临床结局，以建立痴呆护理中的临床和营养指南。