《Discover Public Health》：Protective efficacy of the Shanchol oral cholera vaccine against cholera in a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials
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背景：口服霍乱疫苗（oral cholera vaccines，OCVs）已成为全球霍乱预防策略的关键组成部分，与饮水、环境卫生和个人卫生（water, sanitation, and hygiene，WASH）措施协同发挥作用。然而，疫苗效力的估计值可能因环
背景：口服霍乱疫苗（oral cholera vaccines，OCVs）已成为全球霍乱预防策略的关键组成部分，与饮水、环境卫生和个人卫生（water, sanitation, and hygiene，WASH）措施协同发挥作用。然而，疫苗效力的估计值可能因环境而异。本系统评价和Meta分析旨在评估灭活全细胞二价口服霍乱疫苗Shanchol针对实验室确诊霍乱的保护效力。
方法：依照PRISMA 2020指南，研究人员在PubMed、Scopus、Cochrane Library、EMBASE和ISI Web of Science中进行了全面检索，检索截至2022年2月发表的随机对照试验（randomized controlled trials，RCTs）。符合条件的试验在地方性流行或暴发流行地区比较了Shanchol两剂次与安慰剂或不接种疫苗的差异。数据采用随机效应模型（DerSimonian-Laird法）合并，疫苗效力（vaccine efficacy，VE）使用公式VE = (1 ? OR) × 100计算。研究人员进行了逐项剔除敏感性分析以评估合并估计值的稳健性，使用Cochrane RoB 2工具评估偏倚风险，并通过目视检查漏斗图评估发表偏倚。
结果：2011年至2019年间在印度和孟加拉国开展的六项RCT符合纳入标准，共涉及627,982名受试者（361,119名接种疫苗，266,863名对照）。合并比值比为0.41，转化为疫苗效力为59%（95% CI: 52–65%；p < 0.001）。研究间异质性为中度（I2 = 40%，p = 0.09）。所有试验均显示有利于接种疫苗的统计学显著保护。逐项剔除敏感性分析确认了合并估计值的稳定性。偏倚风险总体较低，漏斗图目视检查未显示明显不对称。
结论：两剂次Shanchol可针对实验室确诊霍乱提供显著且一致的保护，合并疫苗效力为59%。这些发现支持世界卫生组织（World Health Organization，WHO）的建议，即在暴发应对和持续性地方性流行的控制中，将口服霍乱疫苗作为WASH干预措施的补充。扩大疫苗可及性，结合环境卫生和监测的持续改进，对于实现“2030年全球路线图”将霍乱死亡人数减少90%的目标至关重要。
霍乱是由霍乱弧菌（Vibrio cholerae）引起的急性腹泻病，主要通过摄入污染的水或食物传播，在低收入和中等收入国家造成沉重的疾病负担。世界卫生组织估计，2010年至2020年间，霍乱每年导致全球130万至400万例病例和2.1万至14.3万例死亡。在改善饮水、环境卫生和个人卫生（water, sanitation, and hygiene，WASH）、加强疾病监测和病例管理的同时，口服霍乱疫苗（oral cholera vaccine，OCV）已成为霍乱预防和控制的重要组成部分。然而，不同环境下OCV效力的估计值并不一致，一些研究报告了较强的保护效果，而另一些则提示由于接种时机、疫苗覆盖率和人群流动性等因素，效果可能有限。既往系统评价如Bi等和Song等的综述综合了多种OCV配方的证据，并涉及更广泛的疫苗表现问题，但尚缺乏仅针对灭活全细胞二价口服霍乱疫苗Shanchol、且仅纳入随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）的产品特异性Meta分析。因此，本研究旨在通过合并RCT证据，评估两剂次Shanchol对实验室确诊霍乱的保护效力。
研究人员按照PRISMA 2020指南和Cochrane系统评价手册开展系统评价和Meta分析，研究方案已在PROSPERO注册（CRD42022351144）。研究人员系统检索了PubMed、Scopus、Cochrane Library、EMBASE和ISI Web of Science五个数据库，检索截止时间为2022年2月。最终纳入2011年至2019年间在印度和孟加拉国开展的6项RCT，共涉及627,982名参与者，其中361,119人接种了Shanchol，266,863人为对照或安慰剂组。所有纳入试验均比较两剂次Shanchol与安慰剂或不接种的效果。合并结果显示，Shanchol的疫苗效力（vaccine efficacy，VE）为59%（95% CI: 52–65%；p < 0.001），各研究间异质性为中度（I2 = 40%）。这一结论支持世界卫生组织将OCV作为WASH措施补充的建议，对霍乱暴发应对和地方性流行控制具有重要公共健康意义。
在关键技术方法方面，研究人员首先构建了涵盖“霍乱”“口服霍乱疫苗”“效力或效果”等概念的检索策略，并在五个电子数据库中进行了系统检索。纳入标准限定为RCT、儿童或成人受试者、至少一剂许可OCV、对照组为安慰剂或不接种、结局为实验室确诊霍乱。三名研究人员独立完成标题、摘要和全文筛选，两名研究人员独立提取数据。研究人员使用Cochrane偏倚风险工具RoB 2评价方法学质量，使用Stata 17进行统计分析，采用随机效应模型（DerSimonian-Laird法）合并比值比（odds ratio，OR），并通过公式VE = (1 ? OR) × 100计算疫苗效力；异质性通过I2统计量评估，稳定性通过留一法敏感性分析检验，发表偏倚通过漏斗图目视检查判断。最终纳入的6项RCT样本均来自印度和孟加拉国，属于霍乱地方性流行或暴发流行区域。
研究结果部分如下：
1. 研究筛选（Study selection）：通过数据库检索共获得2,276条记录，经去除重复和不符合标准的文献后，对187篇全文进行审查，最终有6项RCT满足全部纳入标准并进入定量分析。
2. 研究特征（Study characteristics）：纳入的6项RCT由Fong等、Im等、Ali等、Sur等、Ali等和Bhattacharya等开展，研究时间介于2011年至2019年，地点为印度和孟加拉国。所有试验均评估两剂次Shanchol，涉及总样本627,982人。各试验报告的疫苗效力范围为51%至67%，在不同人群和流行病学背景下均显示出一致的保护作用。
3. 合并疫苗效力（Pooled vaccine efficacy）：随机效应Meta分析显示，合并OR为0.41，对应疫苗效力为59%（95% CI: 52–65%；p < 0.001）。森林图显示所有纳入研究的点估计均支持疫苗接种，且置信区间重叠，表明Shanchol在地方性流行和暴发流行环境中均能显著降低实验室确诊霍乱风险。
4. 敏感性分析（Sensitivity analysis）：通过留一法依次剔除单项研究后，合并OR范围在0.39至0.43之间，且均保持统计学显著（p < 0.001），表明合并估计值稳健，未受任何单一研究的过度影响。
5. 偏倚风险评估（Risk of bias assessment）：采用Cochrane RoB 2工具评估后，绝大多数试验在随机化过程、结局测量和选择性报告方面被评为低偏倚风险，仅在缺失结局数据方面存在轻度关注，整体方法学质量较高。
6. 发表偏倚（Publication bias）：漏斗图目视检查未观察到明显不对称，提示不存在显著的发表偏倚。但由于纳入研究不足10项，目视检查的可靠性有限，因此未进行Egger检验等正式统计检验。
7. 证据总结（Summary of findings）：来自印度和孟加拉国的6项高质量RCT表明，两剂次Shanchol针对实验室确诊霍乱的合并疫苗效力为59%，效应方向一致，异质性中等，无明显发表偏倚，为OCV用于霍乱控制提供了有力证据。
在讨论部分，研究人员指出，本Meta分析的合并估计与此前Bi等报道的58%以及Song等观察到的保护水平相一致，进一步验证了Shanchol效力的稳健性。免疫学研究显示，重复口服灭活全细胞疫苗可诱导持久的黏膜和全身免疫应答，这或可解释现场观察到的持续保护。中度异质性可能来自研究人群年龄构成、随访时间、基线免疫水平及地方性流行与暴发背景的差异，但所有试验的保护方向一致，表明异质性未实质性影响结论。讨论同时强调，全部纳入试验均在印度和孟加拉国开展，其结论向撒哈拉以南非洲、海地等其它霍乱负担地区推广时需谨慎；未来应在不同地理区域开展更多RCT和程序性研究，以验证保护效果的可推广性。此外，仅纳入英文文献、检索截止到2022年2月、以及仅评价RCT条件下的效力而非真实世界效果等，都是本研究的局限性。
研究结论部分翻译如下：这项基于6项随机对照试验的Meta分析证实，两剂次Shanchol对实验室确诊霍乱提供显著且一致的保护，合并疫苗效力为59%（95% CI: 52–65%）。效应方向一致、异质性中等、无明显发表偏倚，支持了这些结果的稳健性。上述发现为Shanchol在地方性流行和暴发流行环境中作为有效霍乱预防疫苗提供了强有力证据，并与世界卫生组织关于口服霍乱疫苗应作为可持续的饮水、环境卫生和个人卫生（WASH）干预措施补充的建议一致。扩大疫苗可及性，同时持续改善环境卫生、个人卫生和疾病监测，对于实现2030年全球路线图将全球霍乱死亡人数减少90%的目标至关重要。
