尊敬的编辑：

回应："JASMINE试验中的营养混杂因素与报告局限性"。

感谢给予我回应King医生和Malhotra医生关于JASMINE试验[1]的机会。他们的来信提出了关于新生儿营养研究解读的重要区分，特别是在喂养方案、临床实践和营养供给必然相互关联的领域。

JASMINE是一项专门开展的多中心、随机对照III期研究，旨在为日本医药品医疗器械机构（PMDA）对基于母乳的营养增强剂作为处方药的监管评估生成生长与安全性数据。该研究按照PMDA的要求进行设计，资金来源、产品供应、申办方角色及开放标签设计均已公开透明披露。业界支持在需要评估受监管医疗产品的研究中是惯例；当透明报告并遵循预先设定的方法时，这本身并不使研究结论无效。此外，该研究在日本监管机构严格审查下开展，依据具体且详细的药物临床试验质量管理规范（GCP）进行审计，涵盖试验的实施、管理和结果分析[2]。

在分析方面，非劣效性评估按预先规定执行，随后进行优效性检验。重要的是，生长结果并不仅限于依从方案集（PPS）。在意向性治疗集（ITT）中，EHMD组的体重增长速度显著高于标准饮食（SD）组，且在PPS和日本亚组分析中也观察到相同方向的效果[1]。因此，解读并不仅依赖于PPS中的排除。此外，与来信中的说法相反，PPS和ITT分析均具有强统计学显著性，不仅支持非劣效性，还支持在体重增长速度方面对所研究早产儿人群的优效性。

King医生和Malhotra医生将营养供给的差异特征化为混杂因素。我们的看法有所不同。JASMINE并非旨在在相同的喂养推进和热量供给条件下分离增强剂的来源，正如其他试验所尝试的那样。JASMINE旨在评估EHMD策略能否解决日本新生儿重症监护病房（NICU）面临的挑战：在日本标准实践的背景下，支持极低出生体重婴儿的早期生长，因为牛乳基产品常因胃肠道安全性顾虑而被延迟或限制。SD组的保守增强方法并非人为的协议选择，而是反映日本标准治疗水平，EHMD方案正是基于此进行评价的。因此，较早的强化喂养和热量增强剂的使用并非计划外的联合干预措施，而是EHMD方案中预先规定的核心特征。

这一背景至关重要。日本极低出生体重婴儿的存活率极佳，坏死性小肠结肠炎的基础发生率极低[3]。因此，临床问题不在于是否可以通过提供更多信息营养来改善生长，而在于能否在不损害日本NICU努力维护的安全性结局的前提下实现充足的早期强化喂养。

我们同意，更长的随访时间以及对营养供给和出院时生长的额外分析将具有重要价值。尽管如此，JASMINE提供了随机证据，表明在日本极低出生体重婴儿中采用EHMD策略进行早期强化喂养是可行的，并且可能在不产生具有统计学显著性的安全性劣势的情况下改善生长。