多领域生活方式干预在多发性硬化症中的持续获益：LIMS研究的24个月随访

《Neurology》：Sustained Benefits of a Multidomain Lifestyle Intervention in Multiple Sclerosis in the LIMS Study: A 24-Month Follow-Up

　　

中文摘要翻译 背景与目的：多发性硬化症（multiple sclerosis, MS）常导致身体、认知和心理功能障碍，严重影响日常功能和生活质量。由于现有疾病修饰疗法不能完全阻止疾病进展，对可改变生活方式因素的潜在作用的研究兴趣日益增长。本研究评估了：（1）患者报告结局的改善能否持续至24个月；（2）完成MS生活方式项目后生活方式的长期变化。 方法：MS患者参与了一项为期3个月的多模式生活方式项目（即地中海式饮食、体育锻炼、睡眠与压力管理），随后进入21个月的维持阶段。在干预前3个月、基线、干预后以及第6、12、18和24个月分别评估患者报告结局。主要结局指标为MS对日常功能的影响（MS影响量表-29，MSIS-29）。次要结局包括生活质量、总体健康和MS相关症状。采用分段混合效应模型分析纵向变化，并通过超过最小可检测变化（smallest detectable change, SDC）的比例评估个体水平的变化。 结果：共纳入659名参与者（平均年龄46岁，标准差11；84%为女性）。在干预阶段，MSIS-29身体和心理评分分别以每月约0.8分和1.1分的速度显著下降，随后在长期随访期间趋于平缓。这体现在组内变化上：干预后分别为-2.7（-3.7；-1.8）分和-3.7（-4.8；-1.6）分，在第24个月时为-0.8（-1.7；0.3）分和-3.4（-4.6；-2.3）分，相对于基线保持显著改善或稳定。仅少数参与者超过了MSIS-29的SDC（约4%-7%）。其他患者报告结局的轨迹大致相似，表现为短期适度改善后趋于稳定。最显著的效果体现在饮食依从性和身体质量指数（body mass index, BMI）上，两者在干预期间大幅改善并在随访期间部分维持。体育锻炼依从性未见显著变化。 讨论：在这项大规模真实世界研究中，数字化多模式生活方式干预与患者报告结局的适度、主要为短期的改善相关，并在饮食行为和身体成分方面观察到更显著的个体水平变化。这些发现支持生活方式干预在MS长期管理中发挥补充作用。 试验注册信息：该研究已在ClinicalTrials.gov注册（标识号：NCT05402501）。

论文解读文章

研究背景

尽管过去几十年治疗取得了重大进展，许多多发性硬化症（multiple sclerosis, MS）患者仍面临持续性症状、累积性残疾和生活质量下降等问题。现有疾病修饰疗法（disease-modifying therapies, DMTs）主要针对局灶性炎症活动，但其完全阻止神经退行性变的能力仍然有限。这一治疗缺口促使科学界日益关注可改变的生活方式因素作为药物治疗潜在辅助手段的作用。健康生活方式并非由单一习惯定义，而是涉及多个领域的相互作用，包括饮食、体育锻炼、睡眠和压力调节，这些都可能影响MS。地中海饮食、规律体育活动等已被证明可能与减轻疾病严重程度相关，而睡眠问题和压力也与生活质量、疲劳及疾病负担有关。然而，同时针对多个因素的多模式干预措施及其长期效果尚缺乏充分探索。此外，对于MS患者而言，行动障碍、出行距离和后勤挑战常常构成重大障碍，数字健康技术的进步为在家中提供个性化干预提供了有前景的解决方案。为此，研究人员开发了一种专门针对MS的数字多模式生活方式干预项目（Lifestyle in Multiple Sclerosis, LIMS），旨在评估其对患者报告结局的短期和长期效果。

研究方法

本研究是一项纵向前瞻性研究，包含三个阶段：3个月的导入期（作为对照阶段）、3个月的强化干预期和21个月的维持期。研究对象通过荷兰国家MS基金会、阿姆斯特丹MS中心和“营养生活”组织于2021年至2022年间招募。纳入标准包括确诊MS（符合McDonald 2017标准）、年龄18-75岁、能够完成在线问卷并独立或借助帮助购物和准备餐食。排除标准包括无法说或阅读荷兰语、纯素食者、不愿食用鱼类、身体质量指数（body mass index, BMI）<18.5或>35 kg/m2、怀孕或哺乳、诊断为进食障碍、精神疾病、炎症性肠病、1型或2型糖尿病、恶性肿瘤、中度至重度心血管疾病、减肥手术史、正在参加生活方式项目或接受营养师/生活方式教练治疗。最终共纳入659名参与者。

主要关键技术方法包括：（1）分段线性混合效应模型（piecewise linear mixed-effect models），用于分析不同阶段的轨迹差异，设置三个时间节点（-3、0、3个月）对应导入期、强化干预和维持期；（2）互补的线性混合效应模型，将时间作为分类变量处理，估计各测量时间点的模型预测均值；（3）个体水平的最小可检测变化（smallest detectable change, SDC）分析，利用导入期数据计算SDC阈值并评估超过该阈值的参与者比例。所有统计分析均使用RStudio 2.4.1版本完成。

研究结果

参与者特征：659名MS参与者平均年龄46.2岁（标准差10.7），84%为女性，71%为复发缓解型MS。选择性流失分析显示，具有完整随访数据的参与者年龄略大、高腰围风险比例较低、吸烟者较少。干预期间出席率较高（介绍会95%，主会议≥2次93%，主题会议≥4次68%），但维持期出席率下降至约20%-56%。

MS影响：主要结局指标MSIS-29显示，在导入期身体子量表保持稳定（每月-0.24分，p=0.105），心理子量表有适度改善（每月-0.60分，p=0.001）。强化干预期间两个子量表均加速改善：身体子量表每月下降0.84分（p<0.001），心理子量表每月下降1.09分（p<0.001）。维持期身体子量表斜率转为小幅上升（每月0.08分，p<0.001），表明初始改善减弱；心理子量表则趋于平稳（每月-0.00分，p=0.941）。尽管维持期斜率衰减，身体子量表在干预后6、12、18个月仍显著低于基线，心理子量表在所有维持期时间点均显著低于基线。仅3.8%-6.4%的参与者超过身体子量表的SDC（19.20分），4.9%-7.5%超过心理子量表的SDC（24.43分）。

生活质量和总体健康：SF-12身体子量表在导入期有适度改善，但干预和维持期无显著变化。心理子量表在干预期显著改善后趋于稳定。BMI和腰围在导入期稳定，干预期显著改善，维持期部分恶化，但仍显著低于基线所有随访时间点。BMI超过SDC的参与者比例为干预后20%、24个月15%；腰围变化检测率较低（6.9%-9.5%）。

MS相关症状：焦虑和抑郁评分在干预期适度改善，焦虑在维持期稳定，抑郁略有恶化。疲劳在导入期和干预期均有改善，干预期改善最大，维持期逐渐减弱，但多数随访时间点仍低于基线。认知抱怨在各阶段基本保持稳定。

长期生活方式变化：地中海饮食依从性在导入期稳定，干预期大幅提升，维持期部分下降但仍显著高于基线。超过SDC的比例从干预后的53%降至24个月的27%。体育锻炼依从性在整个研究期间保持不变，约30%的参与者始终达到荷兰体育活动指南标准。感知压力在导入期和干预期均有改善，维持期稳定后部分恶化，但始终显著低于基线。睡眠质量在导入期稳定，干预期改善，维持期稳定，显著优于基线所有时间点。

讨论与结论

本研究发现，LIMS项目在强化干预后带来了适度但统计上显著的改善，随后在21个月维持期内趋于衰减。然而，这种稳定化本身在MS背景下可能具有临床意义——在一种进行性神经系统疾病中，未出现恶化可被视为有价值的结局。值得注意的是，饮食依从性是最具响应性的行为指标，其改善幅度最大且部分维持，反映在BMI的适度但持续的改善上。相比之下，体育锻炼依从性未见有意义的变化，这可能与二分类阈值敏感性不足、数字干预效果有限以及MS患者特有的活动障碍有关。

研究的主要优势在于该项目是在常规临床实践中实施的真实世界干预，具有较高的外部效度，且继续在全国范围内推广。局限性包括观察性设计无法推断因果、自我选择偏倚、失访率随时间增加、主要依赖患者报告结局等。研究结论指出，多模式数字LIMS项目在干预后带来适度改善，在21个月后续期内部分衰减，但结局总体上相对于基线保持改善，且在进展性神经疾病中21个月内未出现恶化本身可能具有临床意义。