《Annals of Clinical and Translational Neurology》：Systemic Extracerebral Atherosclerotic Burden and Dementia Risk After Incident Stroke
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背景：卒中幸存者痴呆风险升高，但临床可获取的风险异质性标志物仍然有限。既往研究多聚焦于单个血管床的动脉粥样硬化性疾病，而非系统性颅外动脉粥样硬化的整体负荷。
方法：本研究纳入UK Biobank中基线无卒中、随访期间发生新发卒中（incident stroke
背景：卒中幸存者痴呆风险升高，但临床可获取的风险异质性标志物仍然有限。既往研究多聚焦于单个血管床的动脉粥样硬化性疾病，而非系统性颅外动脉粥样硬化的整体负荷。
方法：本研究纳入UK Biobank中基线无卒中、随访期间发生新发卒中（incident stroke）、且在首发事件后1年仍处于随访且无痴呆的参与者。颅外动脉粥样硬化性血管疾病（extracerebral atherosclerotic vascular disease，ECAVD）从以下维度进行评估：总体存在与否、受累血管床数量，以及颈动脉狭窄（carotid artery stenosis，CAS）、冠心病（coronary heart disease，CHD）和外周动脉疾病（peripheral artery disease，PAD）的相互校正贡献。采用Fine–Gray亚分布风险模型，将死亡作为竞争事件处理。缺失协变量数据采用多重插补法处理。
结果：在9571名参与者中，随访期间584人发生全因痴呆。ECAVD与更高的痴呆风险相关（亚分布风险比［subdistribution hazard ratio，sHR］，1.38；95%置信区间［confidence interval，CI］1.13–1.68；p = 0.0014）。有ECAVD与无ECAVD参与者的校正后5年风险分别为4.4%和3.2%，相应的10年风险分别为11.1%和8.1%。与无受累血管床相比，累及1个血管床与更高的痴呆风险相关（sHR，1.41；95% CI 1.15–1.72），而累及≥2个血管床的估计值未达到统计学显著性（sHR，1.19；95% CI 0.76–1.87）。逐类别趋势显著（sHR，1.24；95% CI 1.07–1.45）。在相互校正分析中，CHD与痴呆相关（sHR，1.42；95% CI 1.13–1.78），而PAD和CAS则无显著关联。按卒中亚型或痴呆亚型分层未观察到显著交互作用。血脂校正和完整病例分析结果相似。
结论：ECAVD与卒中事件发生1年后诊断的全因痴呆风险升高相关。ECAVD可作为累积系统性血管负荷和长期认知风险的实用指标，但血管床数量相关发现应谨慎解读。
论文解读
一、研究背景与问题
卒中是世界范围内导致死亡和长期残疾的主要原因。随着人口老龄化和急性卒中救治水平的持续提升，越来越多的患者能够度过急性期并长期存活，卒中后痴呆（poststroke dementia，PSD）由此成为重大的临床关切。现有证据表明，PSD影响相当比例的卒中幸存者，长期累积发病率约为20%，且与生活质量下降、功能恢复受损、预后恶化、照护者负担加重及医疗资源利用增加密切相关。然而，目前针对PSD的预防和治疗直接策略仍然有限，识别可干预的高危因素具有明确的临床意义。
既往研究已将PSD与高龄、较低教育水平、糖尿病、心房颤动、卒中相关特征及慢性结构性脑异常等联系起来。颅外动脉粥样硬化是一种可累及多个血管床的系统性疾病，这种颅外动脉粥样硬化性血管疾病（extracerebral atherosclerotic vascular disease，ECAVD）可能捕捉到单一传统血管危险因素未能充分反映的信息——它不是孤立的暴露因素或局限于单一动脉区域的病理改变，而是反映了累积的结构性血管损伤，即卒中患者体内已确立的系统性血管损伤负荷。然而，既往多数研究在普通人群或特定血管队列中开展，且通常孤立地考察单一血管床疾病（如颈动脉狭窄［carotid artery stenosis，CAS］、冠心病［coronary heart disease，CHD］、外周动脉疾病［peripheral artery disease，PAD］）与痴呆结局的关联。在卒中人群中，关于系统性颅外动脉粥样硬化负荷与PSD关系的证据仍然有限，尤其是基于多血管床受累的整合性负荷评估方法极少被用于评估卒中后痴呆风险。仅依赖单一血管床疾病可能无法完整捕捉这一高危人群中既有的系统性血管损伤负荷。基于上述背景，研究人员开展了本研究，从整体ECAVD状态、多血管床受累程度以及颈动脉、冠状动脉和外周血管疾病的相互校正贡献三个互补视角，考察系统性颅外动脉粥样硬化负荷是否与卒中后痴呆风险相关。鉴于死亡是卒中后长期随访中的主要竞争事件，研究人员采用Fine–Gray竞争风险框架以获得更贴近临床实际的估计。
二、研究设计与方法
本研究基于UK Biobank大型前瞻性人群队列，该队列于2006年至2010年间在英国22个评估中心招募了超过50万名40–69岁成年人。研究人员纳入基线无卒中史、随访期间发生新发卒中（incident stroke）的12384名参与者，排除在首发卒中前或卒中后1年内诊断为痴呆、或卒中后随访不足1年的参与者2813人，最终9571名新发卒中参与者纳入分析。暴露因素ECAVD在预设分层框架内评估，包括总体ECAVD状态（有或无）、受累颅外血管床数量（0、1和≥2）以及各血管床组分（CAS、CHD、PAD）。CAS、CHD和PAD的定义基于ICD-10、ICD-9、OPCS-4手术操作编码及基线自我报告编码，且诊断和操作须发生在首发卒中日期之前。主要结局为卒中后至少1年发生的新发全因痴呆，次要结局为阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）和血管性痴呆（vascular dementia，VaD）。协变量依据人口学和社会经济特征、生活方式因素、临床合并症及血脂指标预先选定。缺失协变量数据采用链式方程多重插补处理，生成20个插补数据集。随访自卒中后1年开始，直至痴呆发生、死亡或最近随访日期（2023年6月）。统计分析采用Fine–Gray亚分布风险模型，将死亡作为竞争事件，结果以亚分布风险比（subdistribution hazard ratio，sHR）及95%置信区间（confidence interval，CI）报告。
三、研究结果
参与者特征：9571名参与者中584人随访期间发生痴呆。与未发生痴呆者相比，痴呆患者年龄更大、Townsend剥夺指数更高、大学学历比例更低，糖尿病和心房颤动患病率更高，HDL-C和LDL-C水平更低。吸烟状态和颅外血管床受累分布存在组间差异，痴呆患者中既往吸烟者和单纯冠脉床受累比例更高。
ECAVD与新发全因痴呆风险：主要分析显示，ECAVD存在与卒中后新发全因痴呆风险升高相关（sHR，1.38；95% CI 1.13–1.68；p = 0.0014）。有ECAVD者绝对发病率为每1000人年18.64例，无ECAVD者为每1000人年9.45例。校正后5年绝对风险分别为4.4%和3.2%，10年风险分别为11.1%和8.1%，绝对风险差异分别为1.2个百分点和3.0个百分点，相当于每1000名参与者分别多出约12例和30例痴呆。校正累积发病率曲线在随访早期即出现分离并随时间逐渐扩大。
血管床数量与PSD风险：按血管床数量分层，0、1和≥2个受累血管床的绝对发病率分别为每1000人年9.45、18.41和20.41例。以无受累血管床为参照，累及1个血管床与全因痴呆风险升高相关（sHR，1.41；95% CI 1.15–1.72；p = 0.0010），而累及≥2个血管床的估计呈正向但未达统计学显著（sHR，1.19；95% CI 0.76–1.87；p = 0.4439）。有序类别趋势分析显示，每增加一个类别与痴呆风险显著升高相关（sHR，1.24；95% CI 1.07–1.45；p = 0.0055）。值得注意的是，尽管≥2床组观察到的绝对发病率最高，但其sHR和校正绝对风险均低于1床组。探索性分析显示，死亡竞争风险随血管床负荷急剧升高，≥2床组10年累积死亡率为47.54%，1床组为31.18%；≥2床组样本量小（n = 257，仅21例痴呆事件），且合并症负担更重。这些发现提示≥2床组的估计应谨慎解读。
各血管床的相互校正关联：将CAS、CHD和PAD同时纳入同一模型后，仅CHD与全因痴呆风险升高显著相关（sHR，1.42；95% CI 1.13–1.78；p = 0.0027），PAD（sHR，1.04；95% CI 0.70–1.54）和CAS（sHR，0.99；95% CI 0.68–1.45）均无显著关联。CHD、PAD和CAS参与者中的绝对发病率分别为每1000人年19.64、18.72和15.69例。成对Wald检验显示各血管床回归系数间无显著异质性。
亚组与异质性分析：按卒中亚型分层，ECAVD在缺血性卒中参与者中与全因痴呆风险显著相关（sHR，1.36；95% CI 1.10–1.68；p = 0.004），出血性卒中中方向一致但未达显著（sHR，1.53；95% CI 0.84–2.78；p = 0.164），无显著交互作用。按痴呆亚型分层，ECAVD与VaD风险显著升高相关（sHR，1.46；95% CI 1.08–1.97；p = 0.014），与AD无明确关联（sHR，1.36；95% CI 0.77–2.40；p = 0.287），无显著异质性。
敏感性分析：额外调整HDL-C、LDL-C或两者后主要发现未发生实质性改变，任意ECAVD的sHR在1.35至1.37之间。完整病例分析纳入8519名参与者，结果与多重插补分析一致，任意ECAVD仍与全因痴呆风险升高相关（sHR，1.45；95% CI 1.17–1.79；p < 0.001）。
四、讨论与结论
本研究的核心贡献在于将颅外动脉粥样硬化作为卒中幸存者累积系统性血管负荷的整合标志进行评估。与反映特定上游暴露的个体血管危险因素不同，已确立的ECAVD可能捕捉了跨多个动脉区域累积血管损伤的结构性后果。在校正已测量的血管危险因素后关联仍然存在，提示ECAVD可能反映了未被个体记录危险因素完全代表的系统性血管负荷和血管储备维度，尽管残余混杂无法排除。ECAVD可能通过慢性脑低灌注、内皮功能障碍、动脉僵硬和脑血管储备降低等机制增加大脑对首发卒中的脆弱性并加剧后续认知衰退。
关于血管床数量发现，尽管≥2床组绝对发病率最高，但其sHR和校正绝对风险低于1床组。竞争性死亡随血管床负荷显著上升、≥2床组样本量小且合并症负担重，这些因素可能导致了该组校正估计值较低且精度较差。因此，显著的序数趋势不应被解读为简单的剂量–反应关系。在相互校正分析中，CHD是唯一保留显著关联的血管床组分，这可能部分反映CHD患病率更高、痴呆事件数更多所致估计精度更高；由于各血管床回归系数间无显著差异，该结果仅表明CHD估计在本数据集中统计上最稳定，而非CHD关联更强。CAS应在独特临床背景下解读，因为它可能同时反映系统性动脉粥样硬化负荷和与首发卒中相关的血管病理。
研究人员指出，由于CAS、CHD和PAD信息通常可从常规病史和健康记录中获取，ECAVD可能为识别长期认知风险升高的卒中幸存者提供实用且可及的指标。ECAVD相关10年绝对风险差异相当于每1000名参与者中约30例额外痴呆，可补充既有临床因素用于认知监测、医患沟通和血管合并症综合管理。本研究的主要优势包括分层框架评估、限定卒中后1年无痴呆的随访人群以减少急性期认知变化误分类、明确将死亡作为竞争事件处理，以及报告绝对发病率和模型化相对与绝对风险估计。局限性包括观察性设计无法推断因果、缺乏卒中严重程度和病灶特征等详细信息、未评估复发性卒中在关联中的中介作用、ECAVD定义未涵盖疾病严重程度和斑块特征、痴呆结局可能漏诊或误分类、部分亚组分析事件数较少导致估计不精确，以及UK Biobank参与者总体较源人群健康且以白人为主，可能限制结果外推性。
研究结论：ECAVD与卒中事件发生1年多后诊断的全因痴呆风险升高相关，可作为累积系统性血管负荷和长期认知风险升高的临床可及指标。基于血管床负荷的发现应谨慎解读，因为校正估计未显示随血管床受累增加而呈清晰分级递增，≥2床组估计在竞争性死亡高和痴呆事件少的背景下尤其不精确。CHD在相互校正分析中关联最稳定，但无证据表明其关联与PAD或CAS有显著差异。未来研究应纳入更详细的卒中和血管表型、神经影像、治疗轨迹和纵向认知评估，并确定排除期间复发性卒中后该关联是否持续存在。
