《Annals of Clinical and Translational Neurology》：Ofatumumab Therapy and Long-Term Seizure Outcomes of Patients With Relapsing Anti-NMDA Receptor Encephalitis
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目的：目前缺乏关于奥法妥木单抗（ofatumumab）治疗对复发性抗N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体脑炎患者癫痫结局影响的研究。研究人员旨在评估奥法妥木单抗治疗对复发性抗NMDA受体脑炎患者长期癫痫结局的影响。
方法：本研究为前瞻性队列研究，将接受至少
目的：目前缺乏关于奥法妥木单抗（ofatumumab）治疗对复发性抗N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体脑炎患者癫痫结局影响的研究。研究人员旨在评估奥法妥木单抗治疗对复发性抗NMDA受体脑炎患者长期癫痫结局的影响。
方法：本研究为前瞻性队列研究，将接受至少1剂奥法妥木单抗治疗的复发性抗NMDA受体脑炎患者与未接受奥法妥木单抗治疗的对照队列进行比较，连续随访24个月。主要结局为随访时的癫痫结局（包括癫痫减少和癫痫无发作；癫痫减少定义为癫痫发作频率较基线水平降低50%及以上，癫痫无发作定义为无癫痫发作）。次要结局包括24个月随访期间改良Rankin量表（mRS）评分和自身免疫性脑炎临床评估量表（CASE）评分。
结果：研究人员纳入93例复发性抗NMDA受体脑炎患者，经纳入和排除标准筛选后共76例患者符合要求。其中38例接受奥法妥木单抗治疗，另38例接受非奥法妥木单抗治疗。随访6个月时，奥法妥木单抗治疗组表现出良好的癫痫结局（63.16%对36.84%，p<0.05）。随访12个月时，癫痫结局的改善更为显著（78.95%对60.53%，p<0.05）。随访24个月时，两组间差异进一步扩大（94.74%对78.95%，p<0.05），与非奥法妥木单抗治疗组相比具有统计学意义。随访6个月时，奥法妥木单抗组mRS评分（2.85±0.65对3.75±0.55，p<0.05）和CASE评分（11.80±1.65对13.75±1.55，p<0.05）改善更快。随访12个月时，奥法妥木单抗组mRS评分（1.68±0.45对2.39±0.35，p<0.05）和CASE评分（6.75±1.45对9.39±1.35，p<0.05）改善更快。随访24个月时，奥法妥木单抗组mRS评分（1.25±0.35对1.68±0.45，p<0.05）和CASE评分（4.25±0.75对6.68±1.35，p<0.05）改善更快。未报告与奥法妥木单抗治疗相关的严重不良事件。此外，多因素logistic回归分析发现，早期启动奥法妥木单抗治疗、精神症状和脑MRI异常可能与癫痫结局相关。
结论：奥法妥木单抗在复发性抗NMDA受体脑炎患者中显示出长期癫痫结局的显著改善，尤其是在以癫痫发作为主要临床特征的患者中。
论文解读
抗N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体脑炎是一组非感染性免疫介导的脑实质炎症性疾病，多数患者以癫痫发作、精神症状和认知障碍为主要临床特征。文献报道约70%–80%的患者在疾病初始阶段出现癫痫发作或癫痫持续状态（SE），部分患者甚至以癫痫作为唯一首发症状。一线免疫治疗如大剂量糖皮质激素、静脉注射免疫球蛋白（IVIG）或血浆置换（PE）虽可改善总体功能结局，但多数患者仍易复发。奥法妥木单抗（ofatumumab）作为一种全人源抗CD20单克隆抗体，已被临床推荐用于一线治疗失败或复发的抗NMDA受体脑炎患者的二线治疗，然而其能否改善复发性抗NMDA受体脑炎患者的癫痫结局，尚缺乏系统性研究。为此，研究人员设计了一项前瞻性队列研究，连续纳入2015年10月至2024年9月于遵义医科大学附属航天医院就诊的复发性抗NMDA受体脑炎患者，旨在评估奥法妥木单抗治疗对长期癫痫结局的影响，并探索相关独立预测因素，为临床优化治疗策略提供依据。
研究人员共纳入93例复发性抗NMDA受体脑炎患者，经纳入和排除标准筛选后76例进入分析，其中38例接受奥法妥木单抗治疗（第1、7、14天各20 mg，此后每月20 mg），38例接受非奥法妥木单抗的二线治疗作为对照组，所有患者均连续随访24个月。主要结局为癫痫结局（包括癫痫减少和癫痫无发作；癫痫减少定义为发作频率较基线降低≥50%，癫痫无发作定义为无发作），次要结局包括改良Rankin量表（mRS）评分、自身免疫性脑炎临床评估量表（CASE）评分及治疗相关不良事件。研究采用细胞转染法（CBA）和间接免疫荧光法检测NMDA受体抗体，并收集患者的人口学资料、临床症状、脑电图（EEG）、脑MRI、脑脊液（CSF）检查及肿瘤筛查结果。由两名经验丰富的神经内科医师采用盲法进行面谈随访，在6、12、24个月时评估疗效。多因素logistic回归分析用于筛选癫痫结局的独立相关因素。
3.1 临床特征与人口学资料
两组患者在性别、年龄、临床症状、癫痫发作类型、基线mRS和CASE评分、脑MRI异常、EEG异常及CSF异常等基线特征方面均无统计学差异，提示两组具有可比性。一线免疫治疗方案的选择（糖皮质激素联合IVIG或PE）在两组间亦无显著差异。在二线治疗期间，奥法妥木单抗组的复发伴癫痫发作率显著低于对照组（2.63% vs. 21.05%，p=0.036）。随访6、12、24个月时，奥法妥木单抗组的mRS评分和CASE评分均显著低于对照组，提示功能恢复更快、疾病严重程度更轻。
3.2 癫痫结局
随访6个月时，奥法妥木单抗组的癫痫减少率和复合癫痫结局（癫痫减少+癫痫无发作）均显著优于对照组（63.16% vs. 36.84%，p=0.031）；随访12个月时，改善进一步显著（78.95% vs. 60.53%，p=0.043）；随访24个月时，差异更为突出（94.74% vs. 71.05%，p=0.007）。癫痫无发作率在6个月时两组差异无统计学意义（26.32% vs. 15.79%，p=0.263），但在12个月和24个月时，奥法妥木单抗组均显著高于对照组（52.63% vs. 34.21%，p=0.047；78.95% vs. 47.37%，p=0.003）。组内纵向比较显示，奥法妥木单抗组在6个月与12个月、6个月与24个月、12个月与24个月之间的癫痫结局差异均有统计学意义；而非奥法妥木单抗组在12个月至24个月期间的改善未达到统计学显著性（p=0.134），提示奥法妥木单抗可能带来持续累积的疗效优势。多因素logistic回归分析显示，起病时存在精神症状（OR=19.5，95%CI：4.157–91.462，p<0.001）和脑MRI异常（OR=6.125，95%CI：1.181–31.768，p=0.031）与较差的癫痫结局独立相关；而早期启动奥法妥木单抗治疗（OR=0.257，95%CI：0.072–0.923，p=0.037）与较好的癫痫结局独立相关。
3.3 不良事件
奥法妥木单抗治疗组仅1例患者出现注射相关反应（注射部位疼痛、发热），未发生严重不良事件。非奥法妥木单抗治疗组有5例报告轻至中度不良事件，包括恶心呕吐2例、脱发2例、血尿1例，经对症处理后均好转。两组均未出现危及生命的严重不良反应。
讨论部分指出，既往报道的自身免疫性脑炎患者在短期随访中癫痫改善率不足50%，可能因疾病恢复周期较长及随访时间不足所致。本研究通过早期启动奥法妥木单抗治疗并延长随访至24个月，观察到了更优的癫痫结局。奥法妥木单抗的全人源设计可减少抗药抗体产生和注射相关全身反应，且自我给药方便，可能较利妥昔单抗（RTX）具有更好的安全性和依从性。本研究局限性包括单中心设计、样本量较小、缺乏其他AE亚型对照、患者均为中国人群且畸胎瘤比例较低，可能限制结果外推；奥法妥木单抗启动时机存在异质性，可能引入混杂因素。仍需要更大规模的多中心随机对照试验（RCT）验证。
研究结论：奥法妥木单抗治疗可显著改善复发性抗NMDA受体脑炎患者的长期癫痫结局，尤其对于以癫痫为主要临床特征的患者。精神症状、脑MRI异常以及早期启动奥法妥木单抗治疗是癫痫结局的独立预测因素。后续需设计前瞻性、更大样本、多中心RCT进一步证实上述发现。
