《Annals of Neurology》：Association Between Genetic Ancestry and Multiple Sclerosis Severity
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目的：本研究旨在确定遗传祖先是否与多发性硬化（MS）的临床病程差异相关。
方法：研究人员从2021年至2025年间招募了居住在英国、年龄大于18岁的MS参与者，并使用商业芯片对其唾液样本进行基因分型。遗传祖先通过基于多样化参考数据集训练的随机森林分类器进行推
目的：本研究旨在确定遗传祖先是否与多发性硬化（MS）的临床病程差异相关。
方法：研究人员从2021年至2025年间招募了居住在英国、年龄大于18岁的MS参与者，并使用商业芯片对其唾液样本进行基因分型。遗传祖先通过基于多样化参考数据集训练的随机森林分类器进行推断。参与者的自我报告MS特征，包括年龄相关多发性硬化严重程度评分（ARMSS）和MS诊断时的年龄，均在招募时确定。
结果：研究人员分析了816例MS患者（pwMS）的数据，包括260例南亚血统（31.9%）、163例非洲血统（20.0%）、316例欧洲血统（38.7%）以及77例来自其他背景的参与者。纳入队列以女性为主（72.3%为女性），MS诊断中位年龄为32岁（四分位距[IQR]=14.0），招募中位年龄为44.6岁（IQR=18.2）。与欧洲血统参与者相比，南亚或非洲血统并未一致性地与更高的MS严重程度相关。没有遗传变异达到全基因组统计学显著水平上关联于MS严重程度。
解释：在这一横断面、多样化的英国队列中，南亚或非洲血统与更大的MS相关残疾无关。这些发现反对既往观察到的不同种族群体间MS结局差异具有遗传基础。ANN NEUROL 2026
论文解读：遗传祖先与多发性硬化严重程度——来自英国多样化队列的证据
多发性硬化（MS）的临床病程具有高度异质性，识别进展风险因素对合理药物开发与精准预后模型建立至关重要。既往美国流行病学研究提示，种族背景与MS病程差异相关：非裔美国人和西班牙裔美国人往往发病更早、残疾里程碑进展更快、疾病相关死亡率更高，而南亚裔美国人与白人的病程相似。然而，英国数据显示，虽然黑人英国人和南亚裔英国人确诊年龄更年轻，但并无证据表明其MS进展更快。这种矛盾源于两大难题：社会经济地位与结构性种族主义造成的混杂，以及“种族”这一非生物学标签本身模糊、与遗传祖先相关性有限。近期欧洲血统队列的遗传分析发现，MS严重程度具有部分遗传性，DYSF-ZNF638位点的常见变异与年龄调整后的严重程度评分显著相关，并在多个独立队列中重复。研究人员由此假设：若既往种族差异由生物学因素而非社会因素驱动，则遗传祖先应比种族标签更强烈地关联于MS病程。
为验证这一假设，研究人员在2021至2025年间从英国全国招募了816例MS患者，包括南亚血统260人（31.9%）、非洲血统163人（20.0%）、欧洲血统316人（38.7%）及其他背景77人。研究人员通过唾液样本进行基因分型（Illumina Global Screening array v3.0），经质量控制后填补至TOPMED-r3参考面板。遗传祖先采用随机森林分类器推断，并使用RFMix估计局部祖先，ADMIXTURE用于验证。主要结局为年龄相关MS严重程度评分（ARMSS），由扩展残疾状态量表（EDSS）计算；次要结局包括MS严重程度评分（MSSS）、MS影响量表（MSIS-29）物理与心理维度、欧洲五维健康量表（EQ-5D）及自我报告行动能力。研究人员还尝试重复DYSF-ZNF638位点关联，并进行全基因组关联研究（GWAS）。
研究发现：（1）在多样化遗传队列中评估MS严重程度——队列中EDSS可用者781例，覆盖广泛残疾范围；遗传祖先分类与全球祖先生物学测量及自我报告种族呈预期一致性，但也显示近期混杂的存在（如非洲血统组中28.8%具有超过10%的欧洲血统）。对伦敦巴茨健康NHS信托基金会的197例患者，研究人员用自然语言处理从电子健康记录中提取EDSS并与网站/注册表来源的EDSS对照，显示高度一致（Pearson r=0.75）。（2）祖先与诊断年龄及MS亚型——南亚血统参与者的MS诊断年龄比欧洲血统早约5.1年（β=?5.1年，95%置信区间[CI]=?6.9至?3.4，p=1.3×10??），中东血统也有类似效应（β=?6.4年，p=5.2×10??）。在仅纳入主要祖先组、校正亚型或招募地点后结果不变。按招募路径分层分析仍显示南亚血统诊断更早。但原发性进行性MS（PPMS）的比例在各祖先组间相似（非洲9.2%、南亚7.4%、欧洲9.4%），且无统计学显著关联。（3）遗传祖先与MS严重程度无关联——南亚血统的ARMSS中位数（7.3，四分位距[IQR]=4.7–8.6）略高于非洲（6.3）和欧洲（6.3），但校正年龄、性别、招募地点后无显著关联。对EDSS、MSSS、MSIS-29物理及心理维度、EQ-5D的分析均未发现显著关联。限制于直接测得的EDSS、排除缺失值多重填补、限制于诊断后5年内以减轻幸存者偏倚的敏感性分析均得到一致结果。（4）多祖先MS严重程度遗传分析——已知严重程度变异rs10191329在南亚和非洲血统中效应方向与既往一致，但在欧洲血统中方向不一致，且所有效应估计均不精确，未达统计学显著（功效仅6.6%–12.7%）。全基因组及局部祖先感知GWAS均未发现达到全基因组显著性（p<5×10??）的信号。
讨论中，研究人员指出该结果与英国及美国关于南亚和非洲血统发病较早的既往数据一致，但并未发现在疾病严重程度上的差异。他们认为，既往美国报告中非裔美国人疾病更凶险的发现可能至少部分由社会经济因素和结构性种族主义驱动，而非生物学原因。本研究直接分析遗传祖先，避免了自我报告种族的混杂。DYSF-ZNF638位点效应方向性支持在非欧洲血统中的重复，但样本量不足以达到显著。研究局限性包括样本量相对较小、自我报告病例与残疾评分、自愿参与导致的偏倚、横断面设计、缺失数据及使用诊断年龄而非发病年龄等。尽管探索性全基因组分析功效有限，但检测遗传祖先与严重程度关联的功效较强。
结论：在南亚、非洲和欧洲血统组成的英国多样化MS队列中，没有证据表明遗传祖先与MS严重程度存在关联。既往观察到的种族间MS结局差异可能并非反映遗传差异（如严重度等位基因频率或效应量差异），而更可能是结构性种族主义与医疗不平等等非生物学因素造成的混杂。更大规模、包含遗传数据与社会健康决定因素的人群研究将能最终验证这一假说。将多样化血统人群纳入MS严重程度遗传学研究有望深化对其机制的理解，但需要远为庞大的样本量才能实现这些获益。
