《Journal of Hazardous Materials Advances》：Poor Glycemic Status Modifies the Association Between Phthalate Exposure and Reduced Kidney Function in U.S. Adults
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：邻苯二甲酸酯暴露与成人肾功能下降相关。特定邻苯二甲酸酯代谢物与肾小球滤过率（glomerular filtration rate, eGFR）降低相关。在糖尿病或血糖控制不佳的个体中，这种关联更为显著。血糖状态修饰了个体对邻苯二甲酸酯相关肾功能障碍的易感性。
：邻苯二甲酸酯暴露与成人肾功能下降相关。特定邻苯二甲酸酯代谢物与肾小球滤过率（glomerular filtration rate, eGFR）降低相关。在糖尿病或血糖控制不佳的个体中，这种关联更为显著。血糖状态修饰了个体对邻苯二甲酸酯相关肾功能障碍的易感性。糖尿病可能部分介导邻苯二甲酸酯暴露对肾功能的影响。
论文解读
一、研究背景与目的
慢性肾脏病（chronic kidney disease, CKD）是重大公共卫生问题，与心血管疾病风险增加、过早死亡及生活质量下降密切相关。2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus, T2DM）是CKD最显著的危险因素，T2DM患者中CKD患病率接近40%，而无糖尿病人群中约为12%。肾脏在有害物质的浓缩与排泄中发挥核心作用，因此对环境毒物尤为易感。邻苯二甲酸酯（phthalates）广泛用作消费品中的增塑剂，人体暴露通常通过检测尿液中邻苯二甲酸酯代谢物来评估。尽管邻苯二甲酸酯已被确认为具有不良代谢效应的内分泌干扰化学物，但既往研究未充分探讨血糖代谢紊乱是否影响邻苯二甲酸酯暴露与肾功能障碍之间的关联。既往研究表明，包括邻苯二甲酸二(2-乙基己基)酯（di(2-ethylhexyl) phthalate, DEHP）在内的多种邻苯二甲酸酯可损害胰岛β细胞功能，导致胰岛素分泌减少、葡萄糖不耐受和高血糖症。慢性高血糖是糖尿病微血管并发症（包括肾损伤）的主要驱动因素。然而，尚无研究在人群中探讨血糖调节异常是否参与邻苯二甲酸酯暴露与肾功能障碍的关联。研究人员利用美国全国代表性样本的调查数据，采用常规回归和混合物建模方法，检验尿液中邻苯二甲酸酯代谢物与肾功能障碍的关联，并按糖尿病状态和糖化血红蛋白（hemoglobin A1c, HbA1c）水平进行分层分析，同时开展探索性中介分析评估T2DM在邻苯二甲酸酯暴露与肾功能下降关联中的参与作用。
二、主要技术方法
本研究使用2009–2018年美国国家健康与营养调查（National Health and Nutrition Examination Survey, NHANES）数据，共纳入5,175名具有完整尿液邻苯二甲酸酯代谢物、肾功能及重要协变量数据的非妊娠成人（≥20岁）。邻苯二甲酸酯暴露通过高效液相色谱-串联质谱法检测尿液代谢物。肾功能通过CKD-EPI方程计算估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate, eGFR），主要结局为eGFR <60 mL/min/1.73 m2。统计方法包括多元logistic回归分析、限制性立方样条（restricted cubic spline, RCS）模型、贝叶斯核机器回归（Bayesian kernel machine regression, BKMR）混合物模型以及探索性中介分析。
三、研究结果
3.1 鉴定与肾功能障碍相关的尿液邻苯二甲酸酯代谢物
研究人员首先检验尿液邻苯二甲酸酯代谢物与肾脏疾病（定义为eGFR降低或白蛋白尿增加）的关联。在单污染物回归分析中，尿液ECP和MOH与eGFR降低呈显著正相关和线性趋势，COP和MC1也呈正相关。RCS模型显示MOH、COP和MC1存在显著的整体暴露-反应关系。在BKMR模型中，尽管未观察到显著的整体混合物效应，但单变量暴露-反应分析显示MOH和MC1与eGFR降低呈正相关，其中MC1在高分子量邻苯二甲酸酯代谢物组（组PIP=0.52；条件PIP=1.00）和MOH在DEHP代谢物组（组PIP=0.61；条件PIP=0.98）中具有最高的条件后验包含概率（posterior inclusion probability, PIP）。敏感性分析使用连续eGFR作为结局，结果与主要分析一致，进一步确认MOH和MC1是与肾功能下降相关的尿液邻苯二甲酸酯代谢物。未发现任何邻苯二甲酸酯代谢物与白蛋白尿增加存在显著关联。
3.2 按T2DM分层的邻苯二甲酸酯代谢物与eGFR降低的关联
研究人员按糖尿病状态分层分析。在无T2DM参与者中，MOH、MC1和COP均未显示统计学显著的整体或非线性关联。相反，在T2DM参与者中，MOH、MC1和COP均显示显著的整体和/或非线性暴露-反应关系。BKMR分析同样显示，无T2DM参与者中无整体混合物效应且各组PIP均低于0.5；而在T2DM参与者中，整体混合物呈eGFR降低的上升趋势，高分子量邻苯二甲酸酯代谢物组（组PIP=0.91）和DEHP代谢物组（组PIP=0.69）的组PIP超过0.5，其中MC1（条件PIP=0.91）和MOH（条件PIP=0.72）在各自组内具有最高条件PIP。
3.3 按HbA1c水平分层的邻苯二甲酸酯代谢物与eGFR降低的关联
按HbA1c水平分层分析显示，MOH与eGFR降低的关联在所有HbA1c类别中均显著，且比值比随HbA1c水平升高而增大。MC1仅在HbA1c ≥8.0%的高水平组中显示显著关联。COP在中等（6.5–8.0%）和高（≥8.0%）HbA1c水平下与eGFR降低显著相关，但在低水平（<6.5%）范围内无显著关联。双变量等高线图一致显示随HbA1c水平升高，关联趋于增强。
3.4 T2DM对尿液邻苯二甲酸酯代谢物与eGFR降低关联的潜在中介效应
探索性中介分析显示，对于MOH，总效应、直接效应和间接效应均显著，T2DM介导比例为13.2%。对于MC1，总效应和直接效应显著，但通过T2DM的间接效应未达统计学显著。对于COP，总效应、直接效应和间接效应均未达统计学显著。
四、讨论与结论
本研究发现尿液邻苯二甲酸酯代谢物（特别是MOH、MC1和COP）与eGFR降低相关，且这些关联在糖尿病或HbA1c水平升高的个体中显著增强。探索性中介分析提示T2DM可能部分解释邻苯二甲酸酯暴露与肾功能下降之间的关联，但也观察到独立于T2DM的关联。既往研究已报道邻苯二甲酸酯代谢物与eGFR呈负相关，本研究结果与之相符。值得注意的是，尽管监管措施实施后DEHP暴露水平大幅下降，但本研究仍观察到邻苯二甲酸酯暴露与肾功能障碍的显著关联，提示在当前环境暴露条件下邻苯二甲酸酯仍可能与肾功能障碍相关。血糖控制不佳的个体可能构成邻苯二甲酸酯相关肾功能障碍的易感人群，这凸显了持续开展有害环境化学物（包括邻苯二甲酸酯）公共卫生监测和风险评估的重要性。研究局限性包括横断面设计无法确立因果关系、未纳入可能影响肾功能的药物使用信息及其他环境化学物共暴露信息，且反向因果关系无法排除。研究人员建议开展纵向人群研究和实验研究以验证发现并阐明潜在生物学机制。
