《Journal of Orthopaedic Translation》：Large animal models of traumatic long-bone fractures and fracture-related infection: A scoping review
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摘要翻译：背景：大型动物模型因其转化相关性，在肌肉骨骼创伤研究中尤为常见。骨骨折常通过截骨术（osteotomy）建模，但该方法的临床代表性存在争议。机械诱导骨折模型在大型动物中的普及程度尚不明确。由于骨折特征取决于能量传递，此类模型可能更准确地复现创伤性损伤
摘要翻译：背景：大型动物模型因其转化相关性，在肌肉骨骼创伤研究中尤为常见。骨骨折常通过截骨术（osteotomy）建模，但该方法的临床代表性存在争议。机械诱导骨折模型在大型动物中的普及程度尚不明确。由于骨折特征取决于能量传递，此类模型可能更准确地复现创伤性损伤相关的力学与生物学条件，从而可能影响骨愈合与感染结局。目的：识别并描述大型动物机械诱导长骨骨折或骨折相关感染（fracture-related infection, FRI）模型，包括评估关键方法学变量的报告情况，从而为开发具有临床代表性的模型奠定基础。材料与方法：依据PRISMA-ScR指南开展范围综述。检索PubMed、Embase和Scopus（2025年6月）。纳入大型动物机械诱导长骨骨折及FRI模型。排除基于截骨术的模型以及主要设计用于模拟无菌性骨不连的研究。机械诱导骨折定义为通过外部施加的机械力造成、且无预先截骨或手术骨弱化的骨折。提取数据包括动物特征、骨折与感染细节、模型性能、抗菌药物及镇痛药使用情况。使用预先定义的“强制”和“高度推荐”变量评估报告质量，这些变量对模型开发至关重要。对比ARRIVE指南发表前后的报告情况，并分析其与引用次数的关联。结果：从12,987条记录中纳入48项研究。观察到显著的模型异质性。FRI模型罕见（4/48）。犬类占主导，其次为猪、山羊和羊。骨干、由弯曲力诱导的横行骨折最为常见，外固定为主要稳定方法。报告不一致，若干变量在不到一半的研究中被报告。ARRIVE指南实施后报告质量未见改善，亦与引用次数无关联。结论：机械诱导的大型动物长骨骨折及FRI模型数量均稀少、异质性高，且报告常不完整。关键方法学变量的有限报告可能降低可重复性与转化相关性。最低报告标准可能提高透明度，并支持开发更具临床相关性的模型。本文的转化潜力：本范围综述识别了现有机械诱导大型动物骨折及FRI模型中关键方法学变量报告的空白。报告不足限制了可重复性和跨研究比较，并明确表明该模型类别亟需共识性的最低报告标准。
论文解读文章：
研究背景与问题：
骨骨折是最常见的致住院创伤，全球每年约发生1.78亿例骨折。骨折相关感染(FRI)是骨折的严重并发症，给患者和社会带来巨大负担，单例治疗费用超过4.4万欧元。为深入理解和应对这些并发症，临床前动物模型被广泛应用于骨折及FRI的肌肉骨骼创伤研究。其中，大型动物因其在解剖、骨骼、生物力学或免疫学等方面与人类的相似性，在转化研究中应用日益增多。然而，临床前动物模型的方法学报告往往不一致，限制了研究者复现和拓展现有模型的能力，阻碍了骨折及FRI临床前研究的累积性进展。
现有关于骨折和FRI动物模型的文献综述多同时涵盖小动物和大动物，且主要聚焦于截骨术(osteotomy)模型，未专门关注与可重复性相关的关键方法学变量的报告。在临床实际中，骨折通常源于能量向骨骼的传递，能量的大小和机制决定骨折类型、软组织损伤、骨愈合及感染风险。因此，机械诱导骨折——定义为通过外部施加机械力造成、且无预先截骨或手术骨弱化的骨折——可能更接近创伤性骨折及FRI的骨折形态和生物学环境。然而，目前关于大型动物机械诱导长骨骨折及FRI模型的文献尚不清晰。本范围综述旨在系统识别和描述此类模型，重点关注与可重复性相关的关键方法学变量，为开发临床代表性模型提供基础。
研究开展与结论：
研究人员依据乔安娜·布里格斯研究所(JBI)范围综述方法学及PRISMA-ScR报告指南开展范围综述，检索PubMed、Embase和Scopus数据库（2025年6月）。纳入标准为：临床前体内模型、骨科骨折研究中常用的大型动物（猪、羊、犬、山羊）、存在骨骨折或模拟骨折的骨不稳定状态（伴或不伴FRI）、所选负重长骨（肱骨、桡骨、尺骨、股骨、胫骨、腓骨）。排除非英语、非全文、非原创研究、回顾性研究、病例报告及灰色文献。最终从12,987条记录中筛选出334项符合条件的研究，其中仅48项采用机械诱导骨折方法。因一项研究包含两种动物，按动物种属分层分析基于49个动物队列。研究人员发现：机械诱导大型动物长骨骨折模型仅占所有骨折及FRI模型的一小部分；FRI模型尤为罕见（4/49）。模型特征存在显著异质性：犬类在早期研究中占主导（25项研究），近年猪、羊和山羊使用增多；骨干、弯曲力诱导的横行骨折最常见；外固定是主要稳定方法。动物特征报告不完整：约半数研究未报告性别，骨骼成熟度在多数研究中未定义。软组织创伤描述及围手术期管理（镇痛药和抗菌药物）的报告亦不一致。关键方法学变量的报告频率参差不齐，动物种属、骨折骨、肢体受累等变量报告完整，而骨折可重复性、并发症、排除标准等变量在不到半数研究中被报告。ARRIVE指南发布后报告频率未见显著改善，引用次数与报告完整性无关联。这些发现表明，机械诱导大型动物骨折及FRI模型数量少、异质性高且报告不充分，限制了可重复性和转化相关性，亟需建立共识性的最低报告标准。
关键技术方法：
研究人员采用了范围综述方法，依据PRISMA-ScR指南进行系统检索和报告。文献检索在PubMed、Embase和Scopus三个数据库中进行（2025年6月），检索词分为骨骨折、骨折相关感染、大型动物、长骨四个模块。研究筛选和数据提取使用Covidence软件，每篇文献由两名独立评审者进行标题/摘要及全文筛选，分歧由第三方裁决。数据提取采用预测试模板，由四名评审者独立完成。研究人员预先定义了与可重复性相关的“强制”和“高度推荐”关键方法学变量（参考ARRIVE指南领域并适应大型动物骨折模型需求），评估每项研究对这些变量的报告情况，并比较ARRIVE指南发表前后的报告频率。统计方法包括描述性统计、样本量加权均数计算及线性回归分析（评估引用次数与报告完整性的关联）。文献筛选共识别12,987条记录，最终纳入48项研究，其中一项研究同时包含犬和猪两种动物，构成49个动物队列。
研究结果：
3.1 研究筛选：从12,987条记录中去除重复后筛选5,989条，全文评估693条，排除359条，纳入334项合格研究。按骨折创建方法分类后，排除截骨术（257项）、联合方法（15项）或方法不明（14项）的研究，最终纳入48项采用机械骨折创建方法的研究。
3.2 纳入研究概述：犬最常用（25项），其次为猪（12项）、山羊（8项）和羊（4项），一项研究同时使用猪和犬。1962至2025年间每年发表数量为1至3项，存在间歇性无发表年份。早期以犬为主，近年猪、羊和山羊使用增多。
3.3 研究设计：骨折模型占大多数（45/49），FRI模型占少数（4/49）。FRI模型在犬（3项）和山羊（1项）中进行。存活研究居多（39/49），猪模型中非存活研究更常见（8/12）。单侧模型多于双侧模型（38/49 vs 11/49）。犬、山羊、猪的平均样本量相近（分别为22±16、25±13、21±7），羊样本量较小（12±8）。平均研究持续时间犬最长（80±44天），猪最短（11±17天）。
3.4 动物特征：性别未报告比例约半数（24/49），报告性别的研究中雄性多于雌性。体重加权均值山羊最高（55 kg），犬最低（17 kg）。骨骼成熟度仅在9/49研究中明确报告，35/49研究未定义。
3.5 骨折特征：胫骨和股骨最常用，猪以股骨为主，犬以胫骨为主。骨折多位于骨干，骨骺板为第二常见位置，7项研究未指明骨折段。骨折创建方法以弯曲力为主（尤其是犬和山羊模型），其次为螺栓枪和凿/骨刀；螺栓枪主要应用于非存活猪模型。骨折类型未明确指定的比例较高（17/49），报告的类型中横行骨折最常见。软组织创伤描述少见（14/49），钝力为最常见诱导方式（17/49），闭合骨折、开放骨折和手术切开骨折频率相当。外固定是最主要的稳定技术，其次为髓内固定和钢板固定。
3.6 围手术期管理：术后镇痛药使用报告很少（8/39，排除非存活研究），最常报告的药物为丁丙诺啡。抗菌药物使用信息有限，18项研究描述了抗菌药物预防方案，最常见为静脉单药预防；无研究明确说明未使用抗菌药物。
3.7 模型性能与结局：仅13/48研究明确报告骨折创建成功率。32项评估骨愈合的研究中，10项定义了愈合标准。最常用的愈合评估方法为放射学（25/48），其次为组织学（19/48）和生物力学（13/48）。首次和末次愈合评估的中位时间分别为11天和70天。并发症在26/48研究中描述，最常见为死亡、感染扩散和骨合成材料松动。21项研究报告排除率，多数无排除（13/21），其余排除率为4%至50%。
3.8 骨折相关感染研究：FRI研究数量有限（4/48），均发表于2004年之前，无研究提供FRI定义。感染均通过将金黄色葡萄球菌直接接种至开放、粉碎性骨折中诱导，2项为多种微生物感染。关键感染相关变量报告不一致：病原体菌株（2/4）、菌株来源（1/4）、感染时间（1/4）、感染评估（2/4）、感染成功率（1/4）。
3.9 关键方法学变量的报告频率：各变量报告差异显著，强制与高度推荐变量间无一致差异。动物种属、骨折骨、肢体受累在全部研究中报告，而模型性能相关变量低于半数。2010年ARRIVE指南发布后报告频率无显著变化，部分变量增加、部分减少。引用次数与报告完整性无关联，无研究报告全部强制方法学变量。
讨论与结论总结：
本范围综述发现，机械诱导大型动物长骨骨折及FRI模型仅占可用临床前模型的一小部分。模型异质性高，反映骨折研究范围广泛，但若干临床重要元素代表性不足：FRI模型、软组织创伤细节和围手术期管理。关键方法学变量报告不一致。模型异质性本身并非问题，但报告不足限制透明度和可重复性，阻碍转化进展。研究人员建议建立最低报告框架，包括明确定义的强制和高度推荐变量，以支持未来开发可重复、具转化性和临床相关性的模型。研究结论为：机械诱导的大型动物长骨骨折及FRI模型数量少、异质性高且报告不完整；有限的关键方法学变量报告可能降低可重复性和转化相关性；共识性的最低报告标准可提高透明度，并促进开发更具临床相关性的模型。
