《The Lancet Microbe》：Metabolism as a missing link between diabetes, tuberculosis, and drug resistance?
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糖尿病影响全球约十分之一的成年人，其患病率预计将在未来数十年内大幅上升。糖尿病可使结核病风险增加一倍，同时还与耐药性结核病相关，从而加重结核病对全球健康和社会经济的影响。接触耐药结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis）分离株机会的增
糖尿病影响全球约十分之一的成年人，其患病率预计将在未来数十年内大幅上升。糖尿病可使结核病风险增加一倍，同时还与耐药性结核病相关，从而加重结核病对全球健康和社会经济的影响。接触耐药结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis）分离株机会的增加，或因治疗期间依从性差或药物浓度低而选择出耐药突变，均不太可能完全解释这一关联。研究人员假设代谢是其中缺失的一环。首先，糖尿病可能为结核分枝杆菌提供更具许可性的免疫代谢环境，从而补偿某些耐药突变所带来的代谢适应性代价。其次，据报道，糖尿病合并结核病患者体内的结核分枝杆菌具有更高的突变负担，这可能导致更强的抗生素耐药性。最后，药物耐受性可能在糖尿病中被优先选择，并作为通向经典耐药突变的中间步骤。这些假设可通过全面的流行病学研究、对来自糖尿病和非糖尿病患者的结核分枝杆菌分离株进行表型检测和测序，以及体外或动物实验来验证。更好地理解这些机制有助于改善糖尿病患者中耐药性结核病的预防和治疗。
**论文解读：糖尿病与耐药结核病的代谢关联机制与研究方向**
**一、研究背景与问题**
结核病（tuberculosis, TB）仍然是全球重大传染病负担之一，而糖尿病（diabetes mellitus, DM）正迅速成为影响结核病控制的关键合并症。据估计，全球约十分之一的成年人患有糖尿病，且患病率在未来几十年内将持续上升，尤其是在全球南方国家。流行病学证据表明，糖尿病可使结核病发病风险增加一倍，并与更严重的肺部病变、治疗失败、复发和死亡相关。更为关键的是，糖尿病还与耐药结核病（drug-resistant tuberculosis, DR-TB）风险增加相关。一项涵盖15个国家研究的荟萃分析显示，糖尿病与耐多药结核病（multidrug-resistant tuberculosis, MDR-TB）显著相关（比值比[odds ratio, OR] 1.97，95% CI 1.58–2.45）。然而，这一关联并不能由传统流行病学因素——如既往抗结核治疗中耐药突变的获得、耐药结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis, Mtb）传播增加、治疗依从性差或药物浓度不足——充分解释。既往综述分别讨论了糖尿病中的免疫代谢变化以及结核分枝杆菌的耐药机制，但尚未有综述系统探讨糖尿病相关代谢改变如何改变胞内环境并促进结核分枝杆菌耐药性的产生。因此，研究人员提出一个核心假说：代谢是连接糖尿病、结核病与耐药性之间的缺失环节。
**二、研究人员开展的研究**
本论文是一篇Personal View（个人观点）文章，研究人员基于系统的文献检索（检索PubMed、Embase[Ovid]和Web of Science Core Collection，时间自建库至2025年12月19日），整合了流行病学、免疫学、代谢组学、微生物遗传学和基因组学等多方面的证据，提出了糖尿病通过免疫代谢变化促进结核分枝杆菌耐药性发生与选择的三个潜在机制，并设计了可验证这些假说的研究框架。研究人员首先总结糖尿病与耐药结核病的流行病学关联，随后回顾糖尿病相关的循环及细胞水平免疫代谢变化及其对结核分枝杆菌复制的影响，进而分析特定结核分枝杆菌突变与耐药性、适应性和代谢的关系，最后提出糖尿病促进特定结核分枝杆菌变异株出现或富集的机制假说及检验策略。
**三、主要关键技术方法**
研究人员主要采用了以下关键方法：（1）系统文献检索策略，覆盖四大主题方向，使用MeSH主题词和布尔逻辑，纳入同行评议观察性研究、实验研究、荟萃分析、系统评价及WHO全球结核病报告；（2）流行病学数据整合与荟萃分析结果的引用；（3）结核分枝杆菌全基因组测序及突变负担分析（来自全球近50 000株临床菌株基因组）；（4）表型药敏检测，包括最低抑菌浓度（minimum inhibitory concentration, MIC）测定和时间-杀菌曲线（time-kill kinetics）分析；（5）体外培养条件下模拟糖尿病相关代谢环境（如补充甘油、丙酸、胆固醇、维生素B12等）的药物敏感性实验；（6）巨噬细胞感染模型和动物模型（如糖尿病小鼠、非人灵长类）用于功能验证；（7）定量性状位点（quantitative trait locus, QTL）作图与双RNA测序（dual RNA sequencing）技术用于解析宿主-病原体互作。
**四、研究结果与结论**
**1. 糖尿病与结核病的流行病学关联**
研究人员指出，糖尿病显著增加结核病的全球负担。糖尿病不仅增加活动性结核病风险，还增加治疗失败、复发和死亡风险。在耐药性方面，来自15个国家的荟萃分析证实糖尿病与MDR-TB显著相关，且糖尿病与耐药结核病患者的死亡率增加有关，尤其是在合并营养不良时。然而，糖尿病与耐药性的关联无法由更频繁的院内暴露、治疗依从性差或药代动力学异常充分解释，提示存在潜在的生物学机制。
**2. 糖尿病相关的免疫代谢变化及其对结核分枝杆菌的影响**
研究人员系统梳理了糖尿病中关键的循环和细胞代谢改变，包括葡萄糖、脂质、丙酸、维生素B12、甘油、氨基酸和铁等，并分析了这些改变对结核分枝杆菌生长和毒力的潜在影响。高血糖虽然可能不是结核分枝杆菌的直接碳源，但可通过损害免疫细胞功能（如巨噬细胞肿瘤坏死因子分泌减少）形成更许可的微环境。糖尿病相关的血脂异常和游离脂肪酸升高促进泡沫巨噬细胞形成，增加脂质在肺泡巨噬细胞中的积累，而宿主脂质正是结核分枝杆菌感染期间的主要碳源。丙酸水平升高可能通过进入甲基柠檬酸循环或甲基丙二酰辅酶A通路影响结核分枝杆菌的代谢灵活性和毒力脂质（如邻苯二甲酰基二霉菌酸酯，phthiocerol dimycocerosate, PDIM）的合成。维生素B12缺乏（常见于糖尿病患者，尤其是使用二甲双胍者）可能减少甲基丙二酰辅酶A通路通量，增强丙酰辅酶A毒性，影响细菌生长和毒力。甘油在糖尿病中升高，可促进结核分枝杆菌在酸性条件下的生长，并在糖尿病小鼠中增加细菌载量。支链氨基酸升高可为结核分枝杆菌提供碳源和氮源，促进其胞内生长。铁过载则支持结核分枝杆菌通过电子传递链进行的呼吸作用和DNA合成。
**3. 糖尿病促进结核分枝杆菌耐药性和耐受性发展的可能机制**
研究人员区分了耐药性（resistance，通过基因突变导致MIC升高）和药物耐受性（tolerance，细菌在持续抗生素暴露下存活但不生长，MIC不变），并指出药物耐受性可能是走向经典耐药突变的中间步骤。糖尿病相关代谢变化可能通过以下方式促进耐药性：（1）表型药物耐受：氨基酸通过影响whiB7表达，胆固醇通过诱导mmpS5/mmpL5多药外排泵表达，胆固醇和丙酸联合通过降低细胞壁通透性并上调表面脂质，从而降低利福平敏感性；（2）基因型药物耐受：代谢基因（如glpK、prpR）的突变在特定代谢条件下赋予药物耐受性，例如prpR功能缺失突变仅在丙酸存在时导致利福平和异烟肼耐受，而维生素B12补充可逆转这种耐受；（3）突变负担增加：糖尿病与更高的细菌载量和氧化DNA损伤相关，可能增加突变率；（4）适应性补偿：某些耐药突变（如rpoB S450L）具有适应性代价，而糖尿病提供的营养丰富环境可能补偿这种代价，促进耐药突变株的扩增，类似现象已在糖尿病小鼠中的金黄色葡萄球菌rpoB突变体中得到验证；（5）谱系特异性：不同结核分枝杆菌谱系突变率和代谢能力存在差异，可能影响糖尿病环境下耐药性的进化。
**五、未来研究方向和总结讨论**
研究人员提出了四个优先研究方向：一是开展更全面的流行病学研究，严格定义糖尿病状态并控制混杂因素；二是对来自糖尿病和非糖尿病患者的分离株进行MIC测定和时间-杀菌实验，以评估药物耐受性；三是对分离株进行全基因组测序，重点关注耐药、补偿性、代谢基因中的突变，并结合MIC数据进行QTL作图；四是利用巨噬细胞感染模型和动物模型进行功能验证，模拟糖尿病相关代谢微环境。临床转化方面，研究人员建议对耐药结核病患者进行糖尿病筛查，对合并糖尿病的结核病患者优先进行耐药检测，并根据MIC或杀菌动力学调整治疗方案，同时考虑使用二甲双胍等对结核病有潜在益处的降糖药物。
**六、结论**
总结而言，糖尿病与耐药结核病之间的流行病学关联难以用传统因素解释，而代谢可能是核心联系环节。糖尿病相关的代谢改变可削弱宿主防御功能，同时改变结核分枝杆菌的代谢状态，而结核分枝杆菌的耐药性和耐受性又与其代谢状态密切相关。因此，糖尿病导致的免疫细胞功能降低、免疫代谢改变和营养免疫受损，可能共同创造了一个对耐药或耐受结核分枝杆菌变异株更为许可的环境。深入阐明这些机制将为改善糖尿病患者中耐药结核病的预防和治疗提供科学依据。
（本文解读基于Brake J, Veeken LD, Lestari BW, et al. Metabolism as a missing link between diabetes, tuberculosis, and drug resistance? *The Lancet Microbe* 2025. 原文内容。）
