《European Journal of Pain》：Modality and Calculation Method Influence Conditioned Pain Modulation Outcomes—An International Multisite Study
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背景：条件性疼痛调节（conditioned pain modulation，CPM）是反映人体下行伤害性抑制与易化控制系统净效能的人类替代性标志物，但其结果存在显著变异性。本多中心研究旨在考察：（1）基于热痛与压力痛的CPM结果之间的关联；（2）各疼痛敏感性
背景：条件性疼痛调节（conditioned pain modulation，CPM）是反映人体下行伤害性抑制与易化控制系统净效能的人类替代性标志物，但其结果存在显著变异性。本多中心研究旨在考察：（1）基于热痛与压力痛的CPM结果之间的关联；（2）各疼痛敏感性模态内绝对与相对CPM评估之间的关联；（3）三个国家之间CPM效应的差异。
方法：共招募103名受试者，分别来自丹麦（n=32）、荷兰（n=40）和以色列（n=31）。CPM评估分别以压力痛阈（pressure pain thresholds，PPTs）和持续性热痛作为测试刺激，并以冷加压试验（cold pressor test，CPT）作为条件刺激。CPM效应分别以条件刺激期间相对于基线的绝对变化量和相对变化量计算。CPM应答者定义为CPM效应大于CPM效应95%置信区间下限者。
结果：无论采用绝对还是相对计算方式，热痛与压力痛CPM结果之间均未发现相关性。相反，在热痛模态（r=0.816，p<0.001）和压力痛模态（r=0.863，p<0.001）内部，绝对与相对CPM效应之间呈强相关。CPM应答者分类在压力痛与热痛测试刺激之间亦无关联。相对压力痛CPM在不同国家之间存在差异（p=0.009），而其余CPM结果则无显著差异。
结论：采用三个国际中心统一标准化方案，本研究结果表明，基于压力痛与热痛的CPM结果可能不可直接比较，且仅在相对压力痛CPM中观察到显著的国别差异。
意义声明：本多中心研究表明，条件性疼痛调节既取决于测试刺激的类型，也取决于其量化方式。研究结果提示，CPM可能是一种更为复杂的现象，且采用热痛与压力痛测试刺激所获得的结果不可直接比较，这对CPM在不同方法间可互换的假设提出了挑战。这种方法学差异可能有助于解释既往研究之间的不一致性。此外，数据提示，绝对压力痛CPM和相对热痛CPM可为未来研究提供更稳定的测量指标。
论文解读
一、研究背景与问题
慢性疼痛影响全球约20%的人口，是导致残疾的主要原因之一。理解慢性疼痛的潜在机制需要探索外周与中枢神经系统疼痛机制，为此已发展出多种定量感觉测试技术。条件性疼痛调节（CPM）是一种心理物理学测量指标，用于评估人体内下行疼痛抑制与易化通路的净效应。CPM通过在施加第二个异位疼痛性条件刺激之前或期间，测量对伤害性测试刺激的疼痛感知变化来评估。CPM反应具有特殊的研究价值，因其已被证明可预测多种疼痛条件下的治疗结果。临床前数据显示，去甲肾上腺素和5-羟色胺是弥漫性伤害性抑制控制的重要神经递质，因此5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂已被用于靶向CPM机制，但研究结果不一致，部分原因可能在于不同研究使用了不同的CPM方法学。
既往研究已考察了多种测试刺激与条件刺激的组合，但不同范式之间的重测信度存在差异。CPM研究在量化CPM效应时，也存在使用绝对变化量还是相对变化量的差异，且两种计算方法可能产生不同结果。理论上，源自不同测试刺激的CPM结果应当相关，因为它们被认为反映共同的下行疼痛调节系统。然而，既往研究报告了CPM范式之间关联微弱或缺失，提示模态特异性因素或方法学差异可能影响所测量的CPM反应。此前的CPM评估建议主张使用热痛和压力痛测试刺激，并同时报告绝对与相对CPM效应。本研究作为一项相对大规模的国际多中心研究，通过使用共同的条件刺激，评估计算方法及国别差异，扩展了既往模态比较研究。
二、研究设计与主要技术方法
研究人员从丹麦奥尔堡大学（n=32）、荷兰莱顿大学医学中心（n=40）和以色列理工学院（n=31）三个研究中心共招募103名健康受试者，年龄18至60岁。纳入标准为无急性临床疼痛、无持续超过三个月的疼痛状况、无常规药物使用、无妊娠、无癌症或神经、胃肠、肝胆、肾/泌尿生殖、代谢、肌肉骨骼或精神健康障碍诊断。所有受试者均完成实验方案，无数据被排除。
实验采用平行CPM范式：测试刺激包括施加于优势侧斜方肌的压力痛阈（PPT）评估和施加于优势侧前臂掌侧的持续性热痛刺激。条件刺激为冷加压试验（CPT），将非优势侧手浸入7°C（±0.5°C）恒温水浴中。条件刺激开始10秒后，在保持手部浸入冷水的状态下重复压力和热痛评估。PPT使用压力测痛仪以50 kPa/s的斜坡速率施加，共三次，取平均值。热痛刺激个体化为诱发0-100视觉模拟量表（VAS）疼痛评分50的温度（Pain50），施加20秒，取8秒和18秒时VAS评分的平均值。CPM效应分别计算为绝对变化量（条件刺激期间与基线的差值）和相对变化量（百分比变化）。热痛CPM效应被反转，使条件刺激期间热痛VAS评分下降表示为正值。CPM应答者定义为CPM效应大于从三个中心合并数据计算的95%置信区间下限者。统计分析包括配对t检验、Pearson相关、卡方检验、组内相关系数（ICC）和单因素方差分析（ANOVA），采用Bonferroni校正进行事后两两比较。
三、研究结果
3.1 受试者人口学特征：全部103名受试者中50.5%为女性，平均年龄25.1±4.7岁，BMI为22.9±3.03，平均受教育年限17.74±2.0年，各国之间无显著差异。
3.2 冷加压试验前后压力痛与热痛感知：与CPT前（414.6±196.4 kPa）相比，CPT期间PPT显著升高（460.3±210.5 kPa；p<0.001）。同样，与CPT前（43.7±17.7 mm）相比，CPT期间热痛VAS评分显著降低（30.0±19.2 mm；p<0.001）。
3.3 热痛与压力痛测试刺激的CPM效应比较：在所有国家合并数据中，PPT与热痛VAS评分之间的绝对变化量无显著关联（r=0.030，p=0.767），相对变化量亦无显著关联（r=?0.032，p=0.749）。在CPM应答者分类方面，56.3%为绝对PPT应答者，53.4%为相对PPT应答者，66.0%为绝对热痛应答者，66.0%为相对热痛应答者。然而，仅33.0%的受试者在绝对PPT和绝对热痛两个范式中均为应答者，绝对PPT与绝对热痛之间的应答者/非应答者状态无统计学差异（χ2=0.288，p=0.592）。相对PPT与相对热痛之间，38.8%的受试者在两个范式中均为应答者，亦无统计学差异（χ2=2.367，p=0.092）。
3.4 相对与绝对CPM效应之间的关联、变异性和一致性：PPT的绝对与相对CPM效应之间存在强相关（r=0.863，p<0.001），热痛VAS评分亦如此（r=0.816，p<0.001）。PPT方法在绝对和相对变化量上均表现出比热痛方法更高的变异系数（CV）值。尽管如此，PPT在条件刺激前后的组内相关系数（ICC=0.922）高于热痛（ICC=0.568），提示PPT在跨条件下表现出更稳定的个体差异。
3.5 国家因素对CPM效应的影响：相对PPT范式存在显著的国别效应（F(2,100)=4.961，p=0.009），Bonferroni校正后的事后检验显示荷兰的CPM效应低于丹麦（p=0.007）。绝对PPT（p=0.433）、绝对热痛（p=0.198）和相对热痛（p=0.653）均未发现显著的国别主效应。探索性分析显示，在校正基线PPT、基线热痛评分、Pain50温度和条件刺激疼痛评分后，相对PPT CPM的机构效应仍然显著。
四、讨论与结论总结
讨论部分指出，尽管热痛和压力痛来源的CPM测量均与慢性术后疼痛的发展和药物镇痛反应相关，但结果并不一致。本研究发现热痛与压力痛CPM效应之间无显著相关，且受试者在两种模态间的CPM应答者分类不一致，表明这两种范式不应被视为下行疼痛调节的可互换测量指标。压力痛CPM在评估内表现出比热痛CPM更高的一致性，提示压力痛CPM可能更适合用于未来研究。
关于热痛与压力痛CPM差异的潜在解释，研究人员指出两种范式不仅在刺激模态上不同，还在解剖位置和时间特征上存在差异。热痛和压力敏感神经纤维理论上均应受下行疼痛调节系统调节，但所测量的CPM反应也可能受认知和感知因素影响。心理因素对测试刺激模态可能有不同影响，热痛CPM与抑郁相关，而压力痛CPM与焦虑相关。睡眠质量、训练状态和性激素水平等因素也可能影响CPM。
关于相对与绝对CPM值的比较，本研究发现在各模态内绝对与相对CPM效应之间存在强相关，但相对PPT和绝对热痛引入更高变异性。探索性分析显示基线PPT与相对PPT CPM相关，而基线热痛评分和Pain50温度与绝对热痛CPM相关，提示相对PPT CPM和绝对热痛CPM可能更受基线疼痛敏感性测量影响。仅相对PPT CPM在中心间存在差异，而绝对PPT CPM或热痛CPM结果无中心间差异。数据提示，使用绝对PPT和相对热痛评分可产生最一致的CPM效应。
关于CPM结果在国家间的变异性，既往研究认为CPM效应的评估者间信度较差，睡眠、体力活动和炎症状态等因素可能部分解释这种变异性。本研究中相对PPT CPM存在显著国别差异，尽管各中心实施了标准化方案，但观察到的差异可能反映受试者相关因素（如文化或生活方式差异）或其他未评估的变异来源。
研究局限性包括：条件刺激暴露10秒后即开始PPT测量，时间较短可能解释了本研究中压力CPM增幅（13.25%）低于既往研究（约25%）；测试刺激顺序未随机化，PPT总是在热痛评分之前评估，可能存在顺序效应；压力痛使用痛阈评估而热痛使用固定超阈值疼痛强度下的VAS评分，且范式的时间特征不同；研究未进行预注册，结果应视为探索性而非验证性。
结论：本研究发现冷加压试验可降低对压力和热痛刺激的疼痛感知。数据提示在压力痛和热痛模态内部，绝对与相对CPM效应之间存在强关联，但模态之间无关联。最后，相对压力痛CPM似乎受国别差异影响，而其余CPM结果不受影响，提示多中心比较存在潜在局限性。这些发现表明，热痛和压力痛来源的CPM结果不应被视为下行疼痛调节的可互换测量指标。然而，观察到的差异究竟归因于刺激模态本身、结果测量差异还是影响热痛和压力痛反应个体因素，仍不明确。未来研究应使用跨模态可比较的结果测量来考察这些因素。
