《Journal of Biochemical and Molecular Toxicology》：Microplastics as Emerging Neurotoxins: Brain Accumulation, Neuroinflammation, and Neurodegeneration Risk
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微塑料（MPs）和纳米塑料（NPs）已成为普遍存在的环境污染物，对人类神经系统健康具有深远影响。近期里程碑式研究证实，MPs/NPs可在人脑组织中生物蓄积——2024年尸检样本中浓度高达4917 μg/g，且在痴呆个体中水平升高达10倍——这凸显了机制理解的迫
微塑料（MPs）和纳米塑料（NPs）已成为普遍存在的环境污染物，对人类神经系统健康具有深远影响。近期里程碑式研究证实，MPs/NPs可在人脑组织中生物蓄积——2024年尸检样本中浓度高达4917 μg/g，且在痴呆个体中水平升高达10倍——这凸显了机制理解的迫切需求。本综述综合了当前关于MPs/NPs穿越血脑屏障（BBB）和嗅觉通路的途径、其在中枢神经系统（CNS）内的细胞效应，以及将塑料颗粒暴露与神经炎症和神经退行性变相联系的分子级联的证据。关键机制包括：紧密连接蛋白和BBB完整性的破坏；小胶质细胞和NLRP3炎症小体的激活；通过活性氧（ROS）诱导氧化应激；通过损害电子传递链导致线粒体功能障碍；突触毒性和神经递质失调；以及直接促进病理性蛋白聚集——包括淀粉样蛋白-β（Aβ）、tau蛋白过度磷酸化和α-突触核蛋白纤维化——这些与阿尔茨海默病（AD）和帕金森病（PD）相关。此外还探讨了通过肠-脑轴的间接神经毒性。最后，提出了关键的研究空白和未来方向，包括标准化暴露模型、纵向人类队列研究以及治疗靶点的评估。本综述将MPs/NPs定位为神经退行性疾病的新型环境风险因素，值得在神经科学和公共卫生研究中优先关注。
1 引言
塑料污染已成为21世纪最普遍的环境危机之一。2023年全球塑料产量超过4亿吨，其中大量塑料通过物理、化学和光降解过程碎裂为微塑料（MPs；粒径≤5 mm）和纳米塑料（NPs；粒径≤1 μm）。人类暴露于MPs/NPs已不可避免，这些颗粒广泛存在于食品、饮用水、空气和消费品中，并在血液、肺组织、胎盘、母乳、精液和粪便等多种人体生物样本中被检出。尤其值得警惕的是，MPs/NPs可进入中枢神经系统（CNS）。一项里程碑式研究显示，人脑组织中MPs/NPs的浓度显著高于肝脏或肾脏，2016年样本中位水平为3345 μg/g，2024年升至4917 μg/g，8年间增加50%；痴呆患者脑内浓度约为神经健康对照者的10倍。然而，其神经毒性的细胞和分子机制仍不清楚。本综述旨在系统阐述MPs/NPs进入CNS的途径、神经炎症和氧化损伤的细胞机制、与神经退行性疾病相关蛋白的分子相互作用、经肠-脑轴的间接神经毒性，以及当前的研究空白和未来方向。
2 人类暴露途径与大脑微塑料负担
2.1 暴露途径
人类主要通过三种途径暴露于MPs/NPs：摄入、吸入和皮肤接触。摄入被认为是最主要的途径，通过受污染的食物（海鲜、瓶装饮料、加工食品）、饮用水以及沉降在食物表面的空气颗粒而发生。膳食研究估计，成年人仅通过食物每年约摄入39,000–52,000个MP颗粒，若计入吸入则可达74,000–121,000个。吸入途径在城市环境中日益重要，合成纺织品、塑料消费品和工业活动产生大量空气悬浮颗粒。吸入的颗粒可进入体循环，或通过嗅觉上皮直接进入CNS。皮肤接触途径的定量数据有限，但个人护理产品中的微珠和合成纤维也可能构成暴露来源。
2.2 人脑组织中的生物蓄积
多项研究证实MPs/NPs存在于人类神经组织中。Amato-Louren?o等人在15名圣保罗 deceased 居民的嗅球中检测到微塑料纤维和颗粒（主要聚合物为聚丙烯），8/15呈阳性。在人脑脊液（CSF）中检测到MPs/NPs，为这些颗粒在生理条件下穿越血脑屏障（BBB）提供了直接证据。Nihart等人发表的里程碑研究分析了2016年和2024年尸检脑组织，发现脑MP负荷呈显著时间性增加，且脑浓度显著高于肝脏和肾脏，聚乙烯是主要聚合物。痴呆患者脑内MP浓度约为健康对照的10倍。一项2026年研究分析了100多份尸检和手术脑样本，在几乎所有样本（包括健康脑组织）中均检出微塑料和纳米塑料，且纳米塑料数量超过较大微塑料，肿瘤组织中的浓度进一步升高。He等人报道CSF中微塑料（尤其是聚乙烯PE和聚氯乙烯PVC）与阿尔茨海默病生物标志物相关：在淀粉样蛋白阳性个体中，CSF PE水平与Aβ42浓度及简易精神状态检查（MMSE）评分呈负相关，且与1年认知衰退率正相关。
3 进入中枢神经系统的途径
3.1 穿越血脑屏障的转位
BBB是由脑微血管内皮细胞（BMECs）经紧密连接蛋白（claudin-5、occludin、ZO-1）、周细胞、星形胶质细胞终足和细胞外基质构成的高度特化神经血管界面。纳米尺度颗粒可通过多种机制穿越该屏障，主要为转胞吞作用，包括吸附介导、受体介导和小窝蛋白依赖性途径，具体取决于粒径、表面电荷和蛋白冠组成。粒径是决定CNS穿透效率的关键因素：Cho等人利用体外BBB模型证明，100 nm的聚苯乙烯颗粒比1 μm颗粒的跨胞吞效率显著更高。Kim等人发现聚苯乙烯NPs通过自噬途径诱导BBB功能障碍，导致过度红细胞吞噬并损害屏障完整性。Xie等人进一步证明，已有的BBB损伤可加速MP/NP在CNS中的蓄积，形成病理正反馈循环。
3.2 嗅觉神经通路
嗅觉通路提供了一条不依赖BBB、从鼻腔直达脑部的颗粒转运途径。吸入的NPs沉积于嗅觉上皮后，可被嗅觉感觉神经元摄取并通过逆行轴突运输至嗅球，绕过体循环。在啮齿动物中，鼻内给予聚苯乙烯NPs主要蓄积于嗅球、大脑皮层和小脑，并诱导神经毒性和行为改变。Amato-Louren?o等人在人类嗅球中检测到微塑料，为该通路在体内的存在提供了解剖学支持。
4 神经毒性的细胞机制
4.1 小胶质细胞激活与神经炎症
小胶质细胞是CNS的常驻固有免疫细胞，在MPs/NPs进入脑实质后最先响应。吞噬这些颗粒后，小胶质细胞向促炎性（M1样）表型转化，上调白细胞介素-1β（IL-1β）、白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白细胞介素-18（IL-18）。关键机制为NLRP3炎症小体激活，通过caspase-1裂解将pro-IL-1β和pro-IL-18加工为成熟形式，放大炎症级联。聚苯乙烯NPs暴露的小胶质细胞培养可导致海马神经元自发电活动显著降低，直接关联小胶质细胞驱动的神经炎症与可测量的功能神经毒性。Wang等人发现聚苯乙烯MP暴露通过NLRP3-caspase-1-gasdermin D信号诱导小胶质细胞焦亡，促进阿尔茨海默病模型中的认知障碍。Kim等人在全脑缺血小鼠模型中观察到，微塑料给药显著升高小胶质细胞激活标志物（Iba-1、CD68）和促炎细胞因子，加重神经元死亡。
4.2 星形胶质细胞功能障碍
星形胶质细胞为神经元提供代谢和结构支持并维持BBB完整性，也受MP/NP暴露显著影响。在NPs暴露的啮齿动物模型中，观察到反应性星形胶质增生，表现为胶质纤维酸性蛋白（GFAP）上调和形态肥大。激活星形胶质细胞谷氨酸转运体EAAT2可逆转聚苯乙烯NPs诱导的小鼠焦虑和抑郁样行为，提示谷氨酸稳态是MP/NP诱导行为毒性的关键通路，也是潜在治疗靶点。
4.3 氧化应激与线粒体功能障碍
氧化应激是MP/NP神经毒性中一致报道的核心机制。多项研究表明，聚苯乙烯MPs/NPs暴露可显著升高神经细胞系和啮齿动物脑组织中的细胞内活性氧（ROS），同时降低超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT）和谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）活性。线粒体是MP/NP诱导氧化应激的主要细胞内靶点。50–100 nm聚苯乙烯NPs暴露于SH-SY5Y人神经母细胞瘤细胞，导致线粒体膜电位崩溃、ATP生成减少、线粒体形态异常，以及电子传递链复合物I和III功能受损。这些变化最终触发细胞色素c释放和caspase-9/caspase-3内在凋亡级联激活，导致神经元死亡。2026年的一项机制综述进一步指出，线粒体是纳米塑料神经毒性的主要亚细胞汇聚点，颗粒诱导的线粒体自噬受损和钙信号失调加重生物能量衰竭，并使损伤向铁死亡和凋亡双重途径延伸。
4.4 突触毒性与神经递质失调
MPs/NPs对突触结构和神经递质稳态产生显著影响。乙酰胆碱酯酶（AChE）活性降低是哺乳动物模型中最一致报道的发现之一，代表胆碱能突触功能障碍。MPs/NPs还改变多巴胺、血清素、谷氨酸和γ-氨基丁酸（GABA）的水平及转换，导致焦虑、抑郁和认知损害等行为表型。在分子水平上，MP/NP暴露损害CREB/BDNF信号通路，该通路对突触可塑性和海马记忆巩固至关重要。
5 微塑料/纳米塑料与神经退行性疾病关联的分子机制
5.1 淀粉样蛋白-β聚集与阿尔茨海默病
阿尔茨海默病（AD）以细胞外淀粉样蛋白-β（Aβ）斑块沉积和细胞内过度磷酸化tau神经原纤维缠结为病理特征。Gou等人证明，浓度低至100 pM的聚苯乙烯NPs即可显著加速Aβ40和Aβ42的成核速率，促进毒性寡聚体形成。聚苯乙烯的疏水表面与Aβ单体的疏水片段相互作用，降低成核和寡聚化的能量屏障——这是淀粉样聚集早期、最具神经毒性的阶段。Liang等人在野生型和APP/PS1转基因小鼠中证实，聚苯乙烯NPs加重阿尔茨海默样症状，刺激小胶质细胞活化和海马神经元死亡。He等人在人类AD患者中发现CSF PE水平与Aβ42呈负相关，且PE水平可预测1年认知衰退率。
5.2 α-突触核蛋白聚集与帕金森病
帕金森病（PD）的特征是黑质致密部多巴胺能神经元进行性丢失和主要由聚集的α-突触核蛋白构成的路易小体胞内蓄积。Liu等人证明，阴离子NPs通过与α-突触核蛋白的两亲性和非淀粉样成分（NAC）结构域的高亲和力相互作用，促进纤维形成和传播，放大α-突触核蛋白病理在相连脑区的类朊病毒样扩散。Liang等人利用高分辨率质谱揭示，聚苯乙烯NPs调节NACore（GAVVTGVTAVA，α-突触核蛋白淀粉样核心的11残基片段）的多态性寡聚化，产生对小胶质细胞神经毒性增强的物种。Liang等人进一步证明，聚苯乙烯NPs通过肠-脑轴加剧体内帕金森样病理，经肠道菌群失调介导的炎症信号诱导黑质多巴胺能神经退行性变。
5.3 NF-κB和MAPK信号通路
在细胞内信号水平，MPs/NPs激活两条主要促炎通路：核因子κB（NF-κB）和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）。NF-κB在Toll样受体（TLR）——特别是识别塑料相关损伤相关分子模式（DAMPs）的TLR2和TLR4——下游被激活，导致细胞因子、趋化因子和黏附分子的转录上调。Fan等人证明，聚苯乙烯NPs通过协调NF-κB和MAPK信号诱导小鼠糖脂代谢紊乱，突出了代谢性神经毒性作为MP诱导CNS病理的另一维度。
6 通过肠-脑轴的间接神经毒性
除直接进入CNS外，MPs/NPs还可通过扰乱肠-脑轴间接影响大脑健康。摄入后，MPs/NPs在肠道蓄积，深刻改变肠道菌群组成（失调），导致有益菌（乳杆菌属、双歧杆菌属）丰度降低和潜在致病菌过度生长，改变短链脂肪酸（SCFAs）、胆汁酸和色氨酸衍生物等神经活性微生物代谢产物的产生。MP诱导的肠道紧密连接破坏增加肠道通透性，使细菌脂多糖（LPS）和其他内毒素易位进入体循环。循环LPS激活外周TLR4信号，升高促炎细胞因子（IL-1β、IL-6、TNF-α），并传播至大脑，驱动小胶质细胞活化和多巴胺能神经退行性变。Liang等人证明，肠道菌群失调介导的炎症信号是聚苯乙烯NP暴露PD小鼠模型中多巴胺能神经退行性变的关键驱动因素。靶向肠-脑轴的治疗干预，如联合给予植物乳杆菌DP189和低聚半乳糖（GOS），可通过恢复肠道屏障完整性和减少神经炎症，缓解MP暴露小鼠的认知功能障碍。
7 新机制：脑微血栓形成
Huang等人采用高深度脑成像技术证明，循环中的MPs被血液中的单核细胞和巨噬细胞吞噬，这些携MP细胞随后物理阻塞于脑皮质毛细血管，诱导血栓形成、脑血流减少和神经行为异常。这一机制代表MPs不进入脑实质即可破坏脑功能的间接血管途径。Marfella等人在《新英格兰医学杂志》上发表的一项里程碑研究中，检测到人类颈动脉粥样硬化斑块中的MPs/NPs，斑块MP含量较高与34个月随访期间卒中、心肌梗死和死亡风险显著升高相关。这些发现共同表明，脑血管MP毒性——通过微血栓形成和动脉粥样硬化斑块失稳——是塑料暴露损害脑灌注和功能的一条独特且临床相关的途径。
8 研究空白与未来方向
尽管进展迅速，关键知识空白仍然存在。首先，脑MP负荷与神经退行性疾病之间的因果关系尚未确立。Nihart等人报告的脑MP高浓度与痴呆诊断的相关性虽具启发性，但研究设计不允许因果推断。需要纳入连续生物标志物评估（CSF MPs、Aβ42、tau、α-突触核蛋白）和临床神经结局的纵向前瞻性队列研究，以建立因果关系并量化人类剂量-反应关系。同时，方法学评论提醒，当前人脑MP/NP测量易受污染伪影、非标准化检测阈值和实验室间差异影响，在分析方案统一前应谨慎解读定量脑负荷估计。其次，研究间的方法学异质性（聚合物类型、粒径分布、暴露浓度、给药途径）严重限制跨研究可比性和向人类暴露场景的转化。开发标准化、环境真实的MP/NP暴露方案和国际统一的分析方法是开展有意义的流行病学研究的前提。第三，MP/NP的化学货物（增塑剂如邻苯二甲酸酯、双酚A，阻燃剂，重金属污染物和吸附的持久性有机污染物）在CNS毒性中的作用在很大程度上被忽视。MPs作为浓缩环境污染物的载体，将塑料颗粒本身的神经毒性与其化学载荷的毒性分离是一项复杂但关键的实验挑战。第四，MP/NP神经毒性易感性的性别和年龄相关差异尚不清楚。鉴于神经退行性疾病存在显著性别差异，且发育期和衰老期大脑可能对环境毒物具有不同脆弱性，未来实验设计必须系统纳入这些人口统计学因素。在治疗方面，值得进一步研究的分子靶点包括NLRP3炎症小体抑制剂、EAAT2谷氨酸转运体激活剂和微生物组靶向干预。
9 结论
本文综述的证据支持重新认识环境因素对神经系统疾病的贡献，尽管这些证据主要来自细胞和动物模型，人类因果数据仍有限。微塑料和纳米塑料不再仅仅是生态问题——临床前证据将其定位为候选神经毒素，可穿透血脑屏障、触发无菌性神经炎症、诱导氧化和线粒体损伤、破坏突触完整性，并促进阿尔茨海默病和帕金森病核心蛋白的病理性聚集。8年间
