未确诊但未被遗忘：2025年全球未确诊日行动呼吁

《Rare》：Undiagnosed but Not Forgotten: A Call to Action on Global Undiagnosed Day 2025

　　

摘要

背景
未确诊的医学状况是现代医疗保健中的一个严峻挑战，使患者陷入漫长的诊断漂泊。研究人员报告了首个在未确诊日（Undiagnosed Day）举办的全球行动呼吁（Call to Action, CTA）活动，该活动旨在通过国际合作应对未确诊疾病。

方法
2025年4月29日，威廉基金会（Wilhelm Foundation，瑞典布罗特比）与新加坡竹脚妇幼医院（KK Women's and Children's Hospital）及澳大利亚珀斯罕见病护理中心（Rare Care Centre，西澳大利亚）合作，在新加坡组织了一场创新的混合形式活动。五名参与者接受了专家的直接检查，从而实现了关键的身体评估和详细的表型分析。随后进行了虚拟圆桌讨论，来自印度、巴基斯坦、西班牙、澳大利亚、马来西亚、菲律宾和印度尼西亚的遗传学家参与其中，会上另提交了六个病例。

结果
共有十一个病例得到全面讨论。这些病例涵盖从九岁儿童到自婴儿早期即出现病变的成人，体现了长达数十年的诊断旅程。通过国际专家小组的多学科意见，三名参与者（病例1、3和4）获得了关于最可能诊断以及为追踪这些假设而应进行的后续检查的建议。此外，尽管基因组技术（包括长读长测序和基于核糖核酸（ribonucleic acid, RNA）的诊断方法）取得了进步，大多数参与者仍未获得明确诊断，凸显了罕见病诊断中持续存在的挑战。

结论
该活动表明，国际合作与多学科专业知识可以在既往难以解决的病例中提供额外的诊断线索。混合模式成功兼顾了必要的体格检查与全球知识共享。这些发现强调了协调一致的国际努力、创新的诊断方法以及针对未确诊疾病患者的个性化支持系统的重要性。

研究背景与目的：未确诊疾病是现代医疗保健的重大挑战，患者常经历漫长的诊断漂泊。这类病例多自儿童期起病，累及多系统，即使经过广泛临床检查和基因检测仍无法确诊。Everylife基金会报告估计，每例患者因延迟诊断产生的可避免费用累计可达51.7万美元。长读长测序、RNA诊断等新技术虽拓展了解题空间，但仍有人无法获得分子诊断，因此需要多学科团队和国际合作。2025年4月29日，威廉基金会（Wilhelm Foundation，瑞典布罗特比）联合新加坡竹脚妇幼医院（KK Women's and Children's Hospital）和珀斯罕见病护理中心（Rare Care Centre，西澳大利亚）在新加坡举办首届全球行动呼吁（Call to Action, CTA）活动，旨在通过国际合作应对未确诊疾病。

研究内容与结论：研究人员组织了一场混合形式活动，五名未确诊参与者接受海外专家现场检查，虚拟圆桌讨论则汇聚来自印度、巴基斯坦、西班牙、澳大利亚、马来西亚、菲律宾和印度尼西亚的遗传学家，另有六例通过线上呈现，共计讨论十一例。最终，三名现场参与者获得了进一步诊断线索和后续检测建议。结论表明，国际合作与多学科专业知识能在难治性病例中提供额外诊断线索，混合模式兼顾了体格检查与全球知识共享，并强调了协调国际努力、创新诊断方法和个性化支持系统的重要性。

关键方法：主要关键技术方法包括：临床表型详细分析（由受邀海外专家进行面对面体格检查与表型评估）；基因组检测（染色体微阵列分析、全外显子组测序、研究级全基因组测序、长读长测序、RNA分析）；影像学检查（磁共振成像、计算机断层扫描、磁共振波谱）；代谢筛查（血浆氨基酸、尿有机酸、酰基肉碱、极长链脂肪酸、脑脊液神经递质等）；以及虚拟圆桌多学科会诊。样本队列来源为新加坡竹脚妇幼医院与珀斯罕见病护理中心接诊的5名未确诊患者（年龄9至58岁，多数出生即起病）。

研究结果

2.1 参与者1
12岁华裔女孩，出生后不久因畸形和上气道结构异常行气管切开。影像显示脑干萎缩、双侧丘脑对称性T2异常，伴双侧听力损失和严重神经发育迟缓。专家组讨论脑干发育不良综合征、Au-Kline综合征、MEGDEL综合征等鉴别诊断。复习基因组数据未发现致病性变异，但根据深沟状舌等面部畸形倾向诊断Au-Kline综合征，建议重复代谢检测和甲基化特征分析。该病例将提交2026年第五届未确诊黑客马拉松。

2.2 参与者2
9岁男孩，产前检出单脐动脉和右侧盆腔游走肾；出生后存在肛门闭锁、大型动脉导管未闭、马蹄肾和双侧先天性白内障，后出现全面发育迟缓和痉挛性截瘫。讨论认为其表型可能为混合/复合性，即存在两种遗传原因或邻近基因微缺失；但基因组数据未发现拷贝数变异，仍无法确诊。

2.3 参与者3
28岁男性，早产后出现畸形、肌张力低下、喂养困难和双侧听力损失。讨论考虑镶嵌体、Borjeson-Forssmann-Lehman综合征（BFLS）和Kleefstra综合征等。PHF6体细胞镶嵌可解释常规全外显子组测序（whole exome sequencing, WES）阴性；EHMT1隐蔽结构变异或调控区缺陷可能漏检。其TPO双等位变异可解释甲状腺功能减退，但不能解释其余表型，提示可能存在双重或多重诊断。建议行皮肤活检和全基因组测序。

2.4 参与者4
58岁女性，成人期出现不明原因终末期肾衰竭，自53岁起接受血液透析；有严重近视、主动脉扩张、颅底蛛网膜下腔弥漫扩张及多处神经根囊肿，提示结缔组织病。基因panel检测发现BGN杂合意义未明变异（c.850 T>G，p.Leu284Val），与Meester-Loeys综合征相关。研究级全外显子组测序未发现其他候选变异；因文献提示BGN致病性变异多为功能缺失型，该错义变异需进一步功能检测。

2.5 参与者5
11岁女孩，出生后肌张力低、呼吸窘迫，并出现新生儿惊厥；磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）显示脑室周围白质软化，磁共振波谱正常。广泛代谢检查包括脑脊液神经递质分析均正常；存在皮肤色素沉着、严重智力障碍、肢体肌阵挛、双侧听力损失、皮质盲和严重骨质疏松。讨论聚焦可能的过氧化物酶体病，但血浆极长链脂肪酸（very long-chain fatty acids, VLCFA）正常，骨骼检查无异常；基因组数据无候选变异，仍未确诊。该病例将提交2026年第五届未确诊黑客马拉松。

讨论与结论
讨论指出，五名现场参与者中三人（病例1、3、4）获得了进一步诊断线索和后续检测建议。病例年龄跨度9至58岁，多数出生即起病，凸显诊断漂泊之久。全球专家通过识别关键表型特征和审阅基因组数据，例如病例1的中线沟和病例4的BGN变异，提供了最可能诊断。尽管分子诊断仍未明确，管理需综合协调护理和个体化支持。活动证明了国际协作和多学科专家意见的价值；第二届CTA已定于2026年4月29至30日在波兰格但斯克举行。2025年5月，第78届世界卫生大会（World Health Assembly, WHA78）通过罕见病决议，将罕见病列为全球卫生优先事项。研究结论为：该活动表明，国际合作和多学科专业知识能在既往难以解决的病例中提供额外诊断线索；混合模式成功兼顾了体格检查与全球知识共享；这些发现强调了协调国际努力、创新诊断方法和个性化支持系统的重要性。未确诊的罕见病患者可能仍未确诊，但未被遗忘。