《Seminars in Cancer Biology》：Metabolic Drivers of Bidirectional Heart–Cancer Crosstalk: From a Relatively Tumor-Restrictive Myocardium to Therapeutic Decoupling
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•健康心肌对肿瘤持续存在具有相对限制性。•癌症可侵蚀心脏储备；受损的心脏可能反过来强化肿瘤生长。•双向交流具有方向权重性，但不遵循强制性的先后顺序。•D-2-羟基戊二酸是肿瘤到心脏通路中最为明确的机制锚点。•更广泛的乳酸和铁死亡通路需要配对的心脏-肿瘤表型分析。引言心血管疾病
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健康心肌对肿瘤持续存在具有相对限制性。
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癌症可侵蚀心脏储备；受损的心脏可能反过来强化肿瘤生长。
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双向交流具有方向权重性，但不遵循强制性的先后顺序。
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D-2-羟基戊二酸是肿瘤到心脏通路中最为明确的机制锚点。
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更广泛的乳酸和铁死亡通路需要配对的心脏-肿瘤表型分析。
引言
心血管疾病（CVD）和癌症仍然是全球两大死亡原因[1]、[2]，随着人口老龄化以及癌症生存率的提高，二者的重叠现象正变得日益普遍[3]、[4]。心脏肿瘤学最初是为了预防和管理由蒽环类药物、HER2靶向药物、胸部放疗和免疫检查点抑制剂（ICIs）等治疗引起的治疗相关性心血管损伤而发展起来的[5]、[6]、[7]、[8]。该框架仍然是必不可少的，但临床观察已超越了这一范畴。癌症患者在治疗前后均会经历心血管疾病的发生；相反，心肌梗死或心力衰竭（HF）患者表现出更高的癌症发病率以及在多个队列中更差的肿瘤学预后[9]、[10]、[11]、[12]、[13]。共享风险因素对这些关联有所贡献，但实验研究也指向了肿瘤、全身环境和心脏之间的生物学通讯。
代谢为理解这种相互作用提供了有用的切入点。成人心肌专为持续的机械做功而构建，高度依赖线粒体氧化磷酸化来维持ATP的产生。在静息状态下，脂肪酸提供了大部分能量，而乳酸、酮体、乙酸及其他循环底物的贡献则随负荷、疾病状态和底物可用性而变化[14]、[15]。这种安排在效率上很高，但受到严格限制，其极限由代谢储备这一概念来刻画：即在负荷或底物可用性发生变化时，调整底物利用和线粒体ATP产生以维持氧化还原平衡、钙循环和收缩功能的容量[16]、[17]。燃料灵活性有助于在健康心脏中维持这种储备，而心脏病则可能缩小适应范围。肿瘤在不同的选择压力下运行，通过代谢可塑性维持生长，根据谱系、基因型、氧合和治疗压力的不同，在糖酵解、谷氨酰胺分解、脂肪酸氧化、还原性羧化、酮体利用、乙酸挽救和抗氧化重编程之间转换[18]、[19]。这造成了耐受压力的不对称性：肿瘤往往能够适应心脏所经历的能量或氧化还原应激状态。当全身暴露或通路调节超过心脏适应能力并继续支持恶性适应度时，共用代谢物的使用就具有了临床意义。
同样的不对称性也有助于解释原发性心脏肿瘤的罕见性与晚期疾病中转移性心脏受累频率较高之间的矛盾。然而，肿瘤限制性并不等同于与癌症完全隔离。肿瘤可以通过炎症介质、恶病质、细胞外囊泡和循环代谢物，在治疗之前即改变心脏结构和代谢，而已有的心血管疾病和抗肿瘤治疗则提供了心脏代谢储备丧失的额外途径。代谢受损的心脏反过来可能通过动员髓系细胞、改变循环燃料代谢以及释放可溶性或囊泡信号来重塑全身环境，从而以有利于肿瘤生长的方式产生作用。这构成了逆向心脏肿瘤学，在此定义为更广泛双向模型中的心脏到肿瘤臂：与疾病相关的心脏信号增加了癌症风险或促进了已确立的肿瘤[20]、[21]。实验证据支持两个方向。携带肿瘤的动物在暴露于化疗之前即可出现心脏萎缩和代谢功能障碍[22]；梗死或衰竭的心脏可通过循环因子和免疫重编程促进肿瘤进展[23]、[24]；突变型异柠檬酸脱氢酶（IDH）肿瘤代谢产物D-2-羟基戊二酸（D-2HG）可直接损害心肌细胞代谢[25]、[26]。这些发现共同揭示了一个实际的治疗张力：许多共享通路是可测量的且可能具有药物靶点潜力，但其在心脏和肿瘤中的效应可能相悖。一种削弱肿瘤代谢的治疗可能移除了一种心脏适应机制，而心脏保护可能保留了被恶性细胞利用的途径。
在早期关于心脏和癌症共享代谢的综述[27]、[28]、[29]、[30]的基础上，我们提出了一个方向加权的分阶段框架，描述了从肿瘤驱动的肝脏代谢储备侵蚀到心脏来源的全身重塑支持的常见但非普遍轨迹。共享代谢枢纽可能稳定或放大这种交换。这种框架识别了在特定疾病窗口内的主导方向，而不强加强制性顺序；已有的心血管疾病和抗肿瘤治疗可能启动或放大任何一个方向。因此，我们首先考察健康心肌作为一个相对肿瘤限制性的环境；然后评估肿瘤到心脏和心脏到肿瘤的机制，以及维持或放大任一方向的进程；最后，我们考虑通路分辨的表型分析和治疗解耦。
章节摘要
相对肿瘤限制性的心肌：一个多因素工作模型
原发性心脏恶性肿瘤的异常罕见性提出了一个机制性问题：为什么健康心肌是一个不利于恶性启动和持续生长的部位？先前的研究将心脏微环境描述为相对抵抗致癌作用的环境[31]。没有任何单一屏障能够完全解释这种罕见性。低实质细胞更新率和紧密偶联的氧化代谢[32]、[33]、[34]可能与持续机械负荷、组织结构、血管
双向心脏-癌症代谢交流机制
有几个切入点可以启动从相对肿瘤限制性心肌到已确立的双向心脏-癌症交流的转变。与引言中提出的方向加权框架一致，我们按照各机制的主导影响方向对其进行组织：肿瘤驱动的心脏代谢储备侵蚀、心脏来源的全身环境重塑，以及维持或放大任一方向的进程（图 2）。此类生理先例
从研究表型到治疗解耦的临床转化
临床转化涉及三个相互关联的决策：确定主导通路及其临床窗口；判断其效应发生在心脏、肿瘤还是两者兼有；以及选择使用配对的心脏和肿瘤学终点进行评估的干预措施[119]、[120]。由此产生的序列——表型分型、通路分辨的测量、配对终点和干预——构成了路线图（图 3）。
结论与展望
心脏-癌症代谢交流可以通过方向加权模型来解读，其中肿瘤相关的心脏储备侵蚀通常先于心脏来源的强化，而已有的心血管疾病提供了替代入口，抗肿瘤治疗则可放大任一方向。主要代谢枢纽在证据成熟度和因果结构上存在差异，需要不同的实验验证和临床转化路径。
从这些差异中涌现出四个优先事项。
缩写
ACSL——酰基辅酶A合酶长链家族
ACSL4——酰基辅酶A合酶长链家族成员4
AICAR——5-氨基咪唑-4-羧酰胺核糖核苷
ATP——腺苷三磷酸
BMIPP——β-甲基-p-碘苯基-十五烷酸
BRAF——B-Raf原癌基因，丝氨酸/苏氨酸激酶
CA12——碳酸酐酶12基因
CA9——碳酸酐酶9基因
CD36——分化簇36
CMR——心脏磁共振
CRISPR——成簇规律间隔短回文重复序列
CRISPRi/a——成簇规律间隔短回文
资金
本综述得到了中国国家自然科学基金（32171182）、四川省科技计划（编号：2025ZNSFSC0627）以及成都市卫健委与成都医学院联合创新基金（编号：WXLHCXJJ25-05）的资助。
CRediT作者贡献声明
唐梓利：概念设计；文献检索；可视化；撰写——初稿；撰写——审稿与编辑；
罗蓉：文献检索；撰写——审稿与编辑；
张万峰：文献检索；撰写——审稿与编辑；
曹鑫：撰写——审稿与编辑；
卢顺：撰写——审稿与编辑；
李小平：项目管理；撰写——审稿与编辑
生成式AI及AI辅助技术在写作过程中的声明
生成式AI及AI辅助技术在写作过程中的声明：在撰写本文期间，作者使用了生成式AI辅助工具进行语言润色。作者对稿件进行了彻底的审阅和编辑，并对最终内容承担全部责任。
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