发酵蛋白食品作为肠-肌轴调节剂：机制、证据与未来方向

《Communications Biology》：Fermented protein foods as modulators of the gut-muscle axis: mechanisms, evidence, and future directions

　　

骨骼肌对全生命周期的代谢健康、功能能力和恢复力具有深远影响。除膳食蛋白质和体力活动外，肠道微生物组还可能通过称为肠-肌轴（gut-muscle axis, GMA）的双向网络影响骨骼肌质量和功能。发酵蛋白食品（fermented protein foods, FPFs）是由微生物活动转化的富含蛋白质的基质，整合了修饰后的蛋白质结构、生物活性肽以及活微生物或其组分，这些成分可能调节骨骼肌生理。本文综述了关于FPFs通过GMA调节潜在影响骨骼肌健康的机制性、临床前及人体证据。尽管新出现的人体研究表明FPFs对代谢调节、炎症通路和肠道微生物生态具有有利影响，但直接证据表明FPFs影响肌肉蛋白合成、肌肉质量或功能仍十分有限。此外，文献特征在于干预措施和结局指标存在相当大的异质性。需要整合全面的微生物组表征、多组学方法和直接骨骼肌表型分析的研究，以确定FPFs是否优于传统蛋白质食品或更成熟的微生物靶向策略（如益生菌补充）。此类研究对于阐明FPFs在衰老、代谢性疾病、肌肉萎缩和运动表现中的靶向营养策略中的作用至关重要。

肠-肌轴的机制基础

肠-肌轴（GMA）描述了胃肠道、其驻留微生物组与骨骼肌之间通过相互关联的代谢、免疫、内分泌和神经信号通路形成的双向通信网络。肠道微生物通过多种相互关联的机制影响骨骼肌，包括微生物代谢物产生、肠道屏障完整性、免疫调节、内分泌信号和营养代谢。短链脂肪酸（SCFAs）是最具特征的机制连接。SCFAs通过G蛋白偶联受体（游离脂肪酸受体2/3，FFA2/GPR43、FFA3/GPR41）及组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制等非受体依赖途径发挥效应。丁酸盐可激活PI3K/Akt信号通路并抑制肌肉萎缩，同时通过AMPK和mTORC1等通路调节线粒体生物发生和蛋白质合成。次级胆汁酸通过法尼醇X受体（FXR）和Takeda G蛋白偶联受体5（TGR5）发挥作用，吲哚衍生物通过芳基烃受体（AhR）和孕烷X受体（PXR）影响肠道屏障和炎症。乳酸作为骨骼肌与肠道之间的信号代谢物，运动诱导的乳酸可促进利用乳酸的细菌生长并转化为其他SCFAs。肠道屏障完整性和免疫信号方面，脂多糖（LPS）通过Toll样受体4（TLR4）激活核因子-κB（NF-κB），产生TNF-α、IL-6和IL-1β等促炎细胞因子，慢性低度炎症损害胰岛素信号和PI3K/Akt/mTOR介导的蛋白质合成，促进蛋白分解。内分泌和代谢信号中，胰岛素样生长因子-1（IGF-1）受微生物调节，微生物从头合成支链氨基酸（BCAAs）影响全身氨基酸池；肠道激素胰高血糖素样肽-1（GLP-1）通过微生物BCAA分解代谢产生的支链脂肪酸（BCFAs）增强分泌。营养消化和氨基酸可用性方面，微生物同时参与BCAA合成和分解代谢途径，影响到达宿主的氨基酸数量、形式和时序可用性，从而调节mTORC1激活。

肠-肌轴在人体中的转化

观察性研究将微生物多样性和特定分类群与老年人虚弱、身体功能和肌肉质量相关联，运动员呈现独特微生物组谱。随机对照试验（RCTs）通过益生菌或膳食纤维干预显示了炎症标志物、胰岛素敏感性和代谢灵活性的改善。然而，由于缺乏直接骨骼肌终点评估，尚不确定这些系统性变化能否转化为有意义的骨骼肌生物学改善。目前的局限性包括依赖系统性生物标志物、缺乏微生物功能表征以及很少同时检验膳食蛋白质质量、微生物组组成和合成代谢反应性的交互作用。

发酵蛋白食品：微生物、营养和生物活性特征

FPFs是一类通过微生物活动转化天然蛋白质基质的膳食产品。乳酸菌（LAB）驱动蛋白水解，将完整蛋白裂解为较小的肽和游离氨基酸，提高溶解度、消化率和生物可及性，并可降低植酸和蛋白酶抑制剂等抗营养因子。蛋白水解还释放具有抗氧化、血管紧张素转换酶（ACE）抑制、抗炎和免疫调节活性的生物活性肽。微生物产生乳酸、SCFAs和胞外多糖，可能影响宿主免疫和肠道屏障。发酵改变食物基质的物理结构，影响胃排空、消化动力学和营养吸收。

发酵蛋白食品可能影响骨骼肌的潜在机制通路

FPFs通过四个机制域影响骨骼肌：调节微生物代谢物产生（SCFAs、次级胆汁酸、吲哚衍生物和乳酸）；增强肠道屏障完整性和减弱炎症信号；调节内分泌和代谢通路（GLP-1、IGF-1、胰岛素敏感性）；提高蛋白质质量和合成代谢底物递送（改善蛋白质消化率、氨基酸生物利用度和发酵衍生生物活性肽）。这些机制汇聚于PI3K/Akt、AMPK和mTORC1等细胞内信号通路。

发酵蛋白食品调节骨骼肌生理的临床证据

直接骨骼肌相关结局方面，Kim等人（97）的RCT显示发酵乳清蛋白加运动改善了动态平衡，但握力、瘦体重和背部力量无显著组间差异。Jung等人（98）的RCT中，来源于开菲尔的后生元饮料改善了优势手握力（组内显著），但组间差异不显著，且瘦体重和循环IGF-1无变化。一项瑞士乳杆菌发酵乳的交叉RCT显示，发酵乳降低了运动后肌肉酸痛并改善了葡萄糖利用，但未评估肌肉蛋白合成（MPS）或微生物组。目前尚无RCT直接评估发酵对MPS或上游合成代谢信号的影响。间接肌肉和免疫结局方面，多项RCT显示发酵乳制品改善血糖调节和胰岛素敏感性（降低HbA1c、空腹血糖、空腹胰岛素和HOMA-IR），并降低TNF-α、LPS等炎症标志物，改善肠道屏障标志物（如zonulin）。微生物组和机制结局方面，一些研究报道了SCFA产生菌丰度增加或粪便SCFA浓度升高，但结果异质性高。PROMOTe RCT显示益生元改变微生物组但未改善椅子起身时间，强调微生物组调节本身不足以增强骨骼肌生理。

发酵蛋白食品与益生菌补充剂的比较

益生菌补充剂提供标准化菌株和剂量，多项系统综述和meta分析显示可改善肌肉力量和（或）肌肉质量。FPFs提供含修饰蛋白、发酵衍生肽、微生物代谢物和活微生物的复杂生物基质，其效应来自组分间相互作用而非单纯微生物递送。FPFs的微生物组成因菌种、发酵条件和加工而异，标准化困难，但可能提供更广泛的微生物分类群和代谢物。两者应视为互补策略而非可互换方案。

转化见解和实际意义

老年人、运动员、代谢或胃肠疾病患者以及脊髓损伤患者可能从FPFs中获益。食物基质和发酵条件影响功能结局。需要针对不同发酵蛋白基质、微生物组成和目标人群开展研究。

未来方向：精准发酵蛋白营养的概念框架

未来研究应减少干预异质性，标准化干预报告，整合宏基因组学、代谢组学、蛋白质组学和宿主分子表型等多组学方法，并在特定风险人群中开展含直接骨骼肌表型分析的RCT。

结论

FPFs通过GMA机制调节骨骼肌健康具有生物学合理性，但直接证据缺乏。需要充分把握检验效能、机制明确的RCT来区分FPF基质、微生物组分和蛋白质底物的独立贡献。