《Molecular Psychiatry》：Diagnosing autoimmune encephalitis in psychiatry: clinical recommendations and unresolved challenges from the GENERATE network
精神综合征可能由潜在的自身免疫性脑炎（autoimmune encephalitis, AE）引起。这构成了精神病学与神经病学交叉领域的诊断挑战。虽然AE多表现为合并的、复杂的神经精神综合征，但部分AE患者可能（最初）以突出或孤立的精神症状起病。这些病例难以分类，且不同临床环境中的诊断方法差异显著。本文来自德国自身免疫性脑炎研究网络（GErman NEtwork for Research on AuToimmune Encephalitis, GENERATE），提供了来自精神病学和神经病学的跨学科专家建议，针对精神科诊疗环境中疑似AE作为精神综合征病因的患者进行诊断评估。该建议将当前科学证据与不同医疗环境下常规临床护理中的实践性、经验性考量相结合。所提出的检测精神科AE表现的方法强调合理、分步的评估，整合临床评估、磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）、脑电图（electroencephalography, EEG）、血液检测、脑脊液（cerebrospinal fluid, CSF）分析以及血清和CSF中的神经元/胶质细胞抗体检测。在诊断不明确的个体中，[1?F]氟代脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描（[1?F]fluorodeoxyglucose positron-emission-tomography, FDG-PET）和先进的抗体检测（如基于活细胞的检测）或神经影像技术（如体积分析）可能提供额外的支持性信息。讨论了各诊断模式的典型发现和局限性，以促进合理解读并避免识别不足或过度诊断。重要的是，这些建议并非旨在定义新的疾病实体或诊断标准，而是支持对表现为疑似由潜在AE引起的精神综合征患者采取协调一致且实用的诊断方法。最后，概述了这一不断发展的免疫精神病学领域中的关键未解决问题，并描述了有前景的研究策略。
**自身免疫性脑炎：既定概念与表型扩展**
自身免疫性脑炎（AE）已成为一组公认的炎症性中枢神经系统（CNS）疾病。自2007年抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDA-R）脑炎首次描述以来，越来越多的CNS（即神经元和胶质细胞）抗体被发现，其中许多与特征性临床综合征相关，部分具有明确的病理生理机制。临床上，AE通常以亚急性起病的神经系统症状为特征，如癫痫发作、运动障碍、意识改变、认知障碍或局灶性神经功能缺损。这些症状常伴有或先于突出的精神症状，如精神病性症状、行为改变、焦虑或情感症状。国际共识标准已建立并在近期得到验证，以促进可能的、可能的和确诊的AE及其主要亚型的诊断。
虽然大多数AE患者表现为混合的神经精神表型，但孤立或主要的精神病性表现也有报道，特别是在疾病早期阶段或作为顿挫型表型（即少症状精神特征）。例如，部分抗NMDA-R脑炎患者可能在起病时或复发期间仅表现纯精神症状。在抗NMDA-R脑炎的首个病例系列中，77%的患者最初由精神科医生接诊。鉴于认识的提高和医疗系统及服务的多样性，此类数字在当今实践中可能不那么常见。在其他抗体相关综合征中，包括富亮氨酸胶质瘤失活1（LGI1）、接触蛋白相关蛋白样2（CASPR2）或谷氨酸脱羧酶65（GAD65）抗体相关疾病，精神症状也可能至少暂时主导临床表现。然而，这些数据反映的是高度选择、病情严重且已确诊AE的队列的临床表现，而非因精神病性综合征就诊的精神科患者中潜在AE的比例。事实上，反向推断——即就诊于精神科服务的相当比例精神病患者可能患有AE——并未得到人群水平数据的支持。德国基于脑脊液（CSF）的精神科队列，具有不同程度的临床预筛选，通常表明特征明确的神经元细胞表面免疫球蛋白G（IgG）抗体大多低于2%，强调常规精神科环境中验前概率仍然很低。此外，大多数病例在病程中会出现神经系统特征，从而能够在既定AE框架内进行分类。
**自身免疫性脑炎标准：在精神科表现中的优势与局限性**
Graus等人提出的AE诊断共识标准显著提高了神经病学中诊断一致性和临床决策能力。这些标准整合了临床特征和辅助检查结果（神经影像、脑电图[EEG]、CSF发现和抗体检测），并已被证明在识别和分类患者方面是稳健的——尽管存在一些已报道的局限性。然而，这些标准主要针对在神经科环境中就诊的表现为神经或混合神经精神综合征的患者制定。当应用于最初或仅就诊于精神科服务的患者时，出现了若干挑战。AE标准的许多核心要素——如癫痫发作、局灶性神经功能缺损、意识改变、炎性CSF变化或特征性磁共振成像（MRI）异常——可能缺失、未被检测到（例如，因为一些严重精神症状的个体需要高剂量镇静药物或无法进行腰椎穿刺），或仅在具有突出精神症状的患者中后期出现。因此，一些表现为精神综合征的AE患者在首次评估时可能不符合可能或很可能AE的标准。这造成了诊断紧张：严格应用AE标准可能延迟识别那些具有非典型、顿挫性或更亚急性/慢性（如记忆障碍）精神表型的罕见自身免疫病例，而宽松或预期性的应用则存在将原发性精神疾病误分类为自身免疫性CNS疾病的风险。这一局限性并非AE标准本身的缺陷，而是反映了其预期范围以及神经科与精神科人群中根本不同的验前概率。
**自身免疫性精神病和自身免疫性精神综合征：概念与诊断挑战**
这导致了自身免疫性精神病（AP）以及更广泛的自身免疫性精神综合征（APS）等概念的出现。为可能的AP提出的国际共识标准采用“红旗征”方法，旨在识别可能受益于进一步诊断评估的患者。然而，基于诊断发现，也引入了很可能或确诊AP的类别，但需注意“确诊AP”在大多数情况下对应于特征明确的AE诊断（如确诊抗NMDA-R脑炎），并不构成超出既定AE框架的独立诊断类别。这种方法提高了精神卫生保健领域对该问题的认识，但也导致异质性的AP队列具有不同的病理生理学（例如，不同类型的神经元抗体）且没有统一的诊断。因此，AP不应被解释为一种同质性疾病实体。独立的APS概念已被采纳为更广泛的工作概念和总括术语，强调综合征性和描述性框架而非离散的临床实体。它不限于精神病性症状，还包括AE背景下的焦虑、情绪变化、神经认知缺陷、强迫症状、其他行为改变或睡眠障碍等其他精神症状。重要的是，APS也不应被理解为一种诊断本身，而是作为一种启发式构念，旨在指导选定患者的结构化诊断评估。
近期，有人建议通过结合综合征性描述（如精神病）和病因学（如抗NMDA-R脑炎），将病因学AE和综合征性AP/APS概念进行综合，例如将精神科AE病例描述为“抗NMDA-R脑炎相关精神病”。这种方法允许在描述潜在自身免疫性CNS疾病的同时描述精神综合征。
神经病学亚专科中出现了类似的分类争论。在自身免疫性痴呆和自身免疫性癫痫中，表型谱的扩展同样引发了关于仅是AE的顿挫变异还是严格意义上新兴疾病类别之间区别的问题。然而，在将罕见自身免疫亚组的概念应用于更为常见的多病因综合征（如痴呆、癫痫或精神综合征）时需要特别谨慎：所有这些综合征中自身免疫病因的验前概率通常非常低，因为原发性精神疾病、特发性和非炎症性症状性癫痫以及神经退行性痴呆非常普遍，而自身免疫原因可能罕见或极罕见。此外，广泛的非自身免疫性躯体疾病——包括代谢紊乱、癫痫综合征、神经退行性疾病、感染或感染后状态以及遗传性疾病——可能表现为突出的精神症状，并可模拟AP和疑似APS。与大多数形式的痴呆和癫痫相比，区分自身免疫介导的与非自身免疫的精神疾病因原发性精神疾病没有既定的生物标志物而进一步复杂化。最后，多种原发性精神疾病可能表现为功能性神经症状，特别是分离性和躯体形式障碍。
此外，现实世界中的诊断过程仍然存在异质性，且通常依赖于非标准化或不完整的检测方法，例如仅血清抗体分析。MRI、EEG或CSF中常见的异常常被解释为支持性证据（如孤立的血-脑脊液屏障功能障碍或弥漫性EEG减慢），但这些缺乏足够的特异性，也可能发生在不同的非自身免疫疾病中。然而，鉴于上述低验前概率，即使具有合理特异性的诊断测试在该环境中的阳性预测值也有限。因此，过度解读非特异的实验室、神经影像或EEG发现会带来过度诊断和不适当疾病标签的实质性风险。
总之，对疑似AE作为精神综合征病因的患者的诊断评估需要在谨慎克制和开放态度之间取得仔细平衡：避免将精神症状过早归因于自身免疫过程，同时保持对可能最初伪装为原发性精神疾病的罕见但临床相关的免疫介导疾病的警惕。在此背景下，AE标准和AP红旗征在合理诊断策略中服务于不同但互补的目的。精神病学和神经病学之间的结构化跨学科合作对于平衡诊断敏感性与特异性，以及避免罕见自身免疫疾病的识别不足和非特异发现的过度解读至关重要。
**目的、范围和方法**
显然需要专门适用于精神科环境的协调一致且实用的诊断建议。本文由通讯作者撰写，并与GENERATE内的跨学科工作组讨论，整合了不同临床环境中精神病学和神经病学的专业知识。当时参与GENERATE-Psych的所有精神科同事均被邀请为合著者。此外，GENERATE执行委员会和顾问委员会的所有神经病学成员均被征求了意见。经过数轮讨论直至所有作者同意发表，手稿经过重大修订并增加了十条关键信息。因此，这些专家建议是通过GENERATE网络内的迭代跨学科讨论制定的；未进行正式的德尔菲程序、系统评价或基于GRADE的证据评估。本文并非提出新的疾病实体或诊断标准，而是旨在为疑似AE作为精神综合征病因的患者的合理诊断评估提供结构化建议。我们提出了一种分步、多模式的评估方法，整合临床发现与神经影像、EEG、血液和CSF以及抗体检测，同时明确考虑检测局限性、验前概率和鉴别诊断。此外，还强调了精神病学与神经免疫学交叉领域的未解决挑战和知识空白。
**临床病史和检查**
临床评估仍是疑似AE作为精神综合征病因的患者诊断评估的基石。应特别注意症状动态，包括亚急性起病、快速进展、波动性病程，以及精神、认知和神经特征之间的时间关系。某些临床特征——如紧张症、突出认知功能障碍、快速认知下降、视幻觉、癫痫发作、运动障碍、自主神经不稳定、意识改变或快速临床恶化——可能提示精神科表现中存在潜在的躯体或免疫介导过程。特别是紧张综合征和提示恶性神经阻滞剂综合征（MNS）或MNS样状态的临床情况需要仔细评估，因为它们可能反映严重的全身或神经功能障碍，并已在与AE相关的病例中报道。然而，紧张症和MNS样表现均非自身免疫性CNS疾病所特有，也可能发生在原发性精神疾病、药物相关毒性、代谢紊乱、感染或其他神经疾病中。有关紧张症的相关信息，如既往发作，需要仔细询问病史并由外部知情人（如配偶或子女）确认。因此，这些特征的诊断相关性不在于其孤立存在，而在于其临床背景、时间演变以及与客观神经或辅助检查异常的关联。仔细的医学和神经检查，包括评估细微局灶性体征、锥体外系特征、强直、自主神经调节障碍和发热至关重要。
详细病史还应考虑非自身免疫性模拟疾病。表1总结了初诊中最重要的方面。补充表1提供了详细的问题清单。应特别注意细微体征和肿瘤病史、既往病毒性CNS感染（如单纯疱疹病毒[HSV]脑炎），以及自身免疫合并症或易感性（如患者或其家族中的其他自身免疫性疾病）作为促成因素。
**神经影像和脑电图**
神经影像和EEG检查是疑似AE作为精神综合征病因的诊断评估的组成部分。其主要目的是识别CNS炎症性受累的客观证据，检测精神症状的替代神经或全身原因，并将临床怀疑置于背景中。
**磁共振成像**
脑MRI是疑似AE和相关自身免疫性CNS疾病诊断评估的核心组成部分。表2总结了推荐的MRI序列。抗NMDA-R脑炎病例中异常发生率<50%。在急性期，约70%的抗LGI1脑炎患者表现出自身免疫性边缘叶脑炎（LE）的体征。自身免疫性LE的典型MRI发现包括双侧但通常不对称的T2/液体衰减反转恢复（FLAIR）高信号和/或颞叶内侧结构（特别是海马和杏仁核）肿胀，但也可能发生边缘叶外受累。单侧海马病变特异性较低（特别是无CNS抗体伴随时），需要特别诊断谨慎，因为它们可能反映低级别胶质瘤、其他肿瘤过程或血管病变等其他病因。感染性LE是一个相关的鉴别诊断。病毒性病因，最明显的是HSV脑炎，常累及颞叶内侧区域，但更可能显示颞叶外皮质受累、对比增强和/或弥散受限，通常伴有明显水肿和占位效应。钆增强和弥散受限在感染性LE中比自身免疫性LE中更常见，因此应在整体诊断背景下谨慎解读。此外，与局灶或全身性癫痫发作相关的发作期MRI异常可表现为短暂的皮质或海马T2/FLAIR高信号或弥散受限，类似炎性病变。同样，中毒-代谢性脑病、缺氧损伤或药物相关效应可产生可逆性MRI变化。在一小部分（约3-12%）抗NMDA-R脑炎患者中，观察到与多发性硬化重叠综合征并伴有相容的MRI病灶。线性实质内和软脑膜对比增强是一种罕见的MRI现象，可在抗胶质纤维酸性蛋白（GFAP）星形细胞病中观察到。软脑膜增强可在髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（MOG）抗体相关疾病（MOGAD）中观察到，以及区域性皮质高信号和肿胀（局灶性脑炎）或多发性脱髓鞘病灶伴对比增强（ADEM）。总之，当结合解剖分布和时间演变进行解读时，MRI发现对诊断推理有重要贡献。然而，结构性MRI通常正常，尤其是在病程早期，正常的MRI并不排除AE。先进的MRI技术如体积或功能分析预期在未来具有巨大潜力。
**[1?F]氟代脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描**
功能成像技术，如FDG-PET，已被提议作为AE的支持性诊断工具——独立于其在隐匿性全身肿瘤筛查中的 usefulness——并可能揭示区域高代谢或低代谢，即使结构性MRI正常。在一些自身免疫性LE患者中，观察到颞叶高代谢。这一发现有助于与神经退行性疾病鉴别，后者预期有低代谢（如阿尔茨海默病中的颞叶内侧）。然而，自身免疫性LE中的高代谢是阶段依赖性的，并可在急性后期进展为低代谢。在抗NMDA-R脑炎患者中，额-颞-枕梯度伴额叶最明显的高代谢和枕叶低代谢是特征性的。荟萃分析方法描述了87-93%的AE患者存在FDG-PET病理。然而，在精神科人群中观察到进一步的非特异性FDG-PET模式（如药物诱导或早期神经退行性过程）。FDG-PET不推荐用于常规临床检查，但在完成本文建议的其他诊断测试后，在诊断不明确的病例中（例如，临床高度怀疑AE且MRI正常或非特异的血清阴性个体）可能有用。表2总结了可用的PET方法，包括先进的示踪剂。
**脑电图**
使用10-20系统、理想情况下包括T1/T2电极以检测源自颞叶内侧结构的癫痫样活动的常规表面EEG是检测AE中功能性脑异常敏感的工具。应包括过度换气（HV）操作，因为HV诱导的临床和亚临床癫痫发作是自身免疫性LE中罕见但具有诊断相关性的发现。在AE队列中，大多数病例检测到EEG异常，强调了对CNS功能障碍的敏感性，尽管特异性有限。在抗NMDA-R脑炎中，84-96%的病例观察到EEG异常，而抗LGI1脑炎患者中约72%存在EEG改变。在自身免疫性LE中，EEG常显示颞叶癫痫样放电或慢波活动，反映了颞叶内侧结构的优先受累。在一部分重症抗NMDA-R脑炎患者中，特征性的极度δ刷模式——定义为1-3Hz节律性δ活动叠加快速β活动——已在约30%的病例中被识别，并被认为是该背景下相对特异的EEG模式。然而，极度δ刷模式罕见且局限于疾病晚期。因此，EEG应被视为一种敏感但 largely 非特异性的诊断方式。当异常表现局灶性、颞叶优势或癫痫样活动时，其诊断价值增加。EEG理想情况下应在诊断过程早期、最好在开始精神药理学治疗之前进行。对于疑似细微或非惊厥性癫痫发作的患者，可能需要先进的EEG诊断，包括延长或重复记录。使用自动化EEG分析和基于机器学习分类器的先进方法在未来有望提高检测疾病相关EEG模式的敏感性和客观性。
**血液和脑脊液诊断**
血液和CSF分析是疑似AE作为精神综合征病因的诊断评估的核心组成部分。
**常规血液检测：排除、背景和风险分层**
常规血液分析对于检测全身炎症、代谢紊乱、器官功能障碍和精神药理学治疗的不良反应至关重要。电解质紊乱可提供诊断相关线索。特别是低钠血症是抗LGI1脑炎的特征性但非排他性发现，而其他电解质异常可能指向内分泌或代谢疾病。在疑似MNS或急性紧张症症状的患者中检测到肌酸激酶（CK）水平升高，这两种情况均可能在临床上模拟AE并需要紧急鉴别诊断。凝血参数和肾功能应在腰椎穿刺和增强MRI之前分别评估。分类血细胞计数的变化可能指示全身炎症、感染、血液疾病或药物相关的血细胞减少。C反应蛋白（CRP）有助于识别急性炎症过程，但缺乏对自身免疫性CNS疾病的特异性。肝肾功能参数可能指示全身性疾病、药物毒性或罕见的代谢疾病如尼曼-匹克病C型或威尔逊病。
自身免疫筛查参数需要谨慎解读。甲状腺抗体常被错误地认为是桥本脑病的特异性生物标志物，实际上不具有特异性，因为它们经常在仅患有桥本甲状腺炎的患者中检测到，偶尔也在健康个体中检测到（一般人群血清阳性率约10%），且不能预测类固醇反应性。同样，抗核抗体（ANAs）是结缔组织病如神经精神狼疮的重要筛查工具，但也可能在健康对照中弱阳性，特别是在女性中。因此，在缺乏支持性临床或器官特异性发现的情况下，孤立的血清学阳性不应被过度解读。基于鉴别诊断考虑，可在选定个体中考虑先进血液诊断。风湿病学筛查可支持识别具有潜在CNS受累的系统性自身免疫病、血管炎或抗磷脂综合征。感染血清学可能有助于识别免疫激活的触发因素。神经丝轻链（NfL）测量已被提议作为神经轴突损伤的标志物，以区分神经炎症或神经退行性过程与原发性精神疾病，尽管其区分不同躯体原因的特异性有限。基因分析，包括下一代测序，可能在选定疑似遗传疾病的个体中具有信息价值。
**脑脊液分析：核心作用与解读局限性**
CSF分析在评估疑似自身免疫性CNS受累中发挥关键作用，并提供无法仅从血液检测可靠获得的重要信息。在AE中，CSF异常常见但具有异质性：在抗NMDA-R脑炎受试者中，CSF变化在79-94%中被识别，而抗LGI1脑炎患者中仅有36%可见。如果观察到淋巴细胞性多细胞增多症，细胞计数通常低于100个细胞/mm3。然而，没有多细胞增多症并不排除自身免疫性CNS疾病。即使细胞计数正常，在CSF细胞学中检测到活化淋巴细胞/浆细胞可提示CNS自身免疫。重要的是，总蛋白浓度是血-脑脊液屏障功能的非特异标志物。年龄调整的CSF/血清白蛋白商（QAlb）代表评估屏障完整性的金标准。升高的QAlb反映CSF流动受损或屏障功能障碍，但本身并不指示自身免疫性炎症。鞘内免疫球蛋白合成可从升高的鞘内分数或IgG指数值中推断。孤立的OCBs是鞘内免疫激活最敏感和最稳健的标志物，CSF限制性OCBs（2型和3型）指示慢性炎症过程，很快将在常规基础上补充鞘内κ游离轻链（KFLC）分数或升高的KFLC CSF/血清指数的检测。CSF分析对于排除可能表现为精神症状的感染性、肿瘤性或神经退行性疾病也至关重要。病原体特异性聚合酶链反应（PCR）检测、细胞学和靶向生物标志物分析应以临床怀疑为指导。抗体特异性指数（AIs）的测定，最初为感染性疾病开发，可以强有力支持鞘内CNS抗体合成的证据。先进的CSF生物标志物，包括CXCL13作为B细胞趋化性的潜在标志物，以及神经退行性或胶质细胞变化的标志物（如NfL、GFAP），可在选定个体中提供额外的背景信息。从研究角度看，先进的基于CSF的多组学方法和高维免疫分析技术为自身免疫性CNS疾病提供了有前景的见解，但目前仍处于研究阶段。
**抗体检测：原则、局限性与临床解读**
虽然抗体检测在诊断AE中发挥核心作用，但需要批判性解读。表4-6提供了不同CNS抗体、临床关联和各种检测方法的概述。
**临床有意义与意义不确定的抗体**
抗体诊断的一个关键原则是区分特征明确的、临床有意义的CNS抗体和临床有效性、疾病特异性或致病相关性仍不确定的抗体。与可识别临床综合征的一致性关联、独立队列中的稳健重复、生物学合理性和支持性辅助特征如CSF炎症、MRI异常或免疫治疗反应定义了特征明确的抗体。实例包括针对NMDA受体（GluN1）、LGI1、CASPR2、α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体（AMPA-R）、γ-氨基丁酸A/B受体（GABA-A-R和GABA-B-R）的抗体，以及副肿瘤综合征中针对选定细胞内onconeural抗原（特别是Hu、amphiphysin、CV2/collapsin response mediator protein 5 [CRMP5]和Ma2）的抗体。在提示性临床背景和以正确方法检测适当生物样本的情况下，检测到此类抗体——特别是CSF中——可显著增加自身免疫病因的可能性（高阳性预测值，PPV）。然而，在某些情况下，抗体发现的PPV可能较低，主要归因于低验前概率和缺乏特异性的组合：在约1%的对照血清中报道了NMDA-R、CASPR2和LGI1 IgG抗体的阳性基于细胞的检测（无适当基于组织的检测确认）。特别是在CASPR2-AE中，血清中阳性抗体的特异性取决于滴度，高达1:1280的滴度也可见于无AE的患者。当孤立的症状与仅在基于细胞的检测中检测到低滴度血清NMDA-R抗体同时出现时也必须特别小心。这些通常是假阳性。CSF抗体缺失和鞘内NMDA-R抗体合成缺失或在基于组织的检测中阴性强烈反对活动性抗NMDA-R脑炎。仅在免疫印迹中低阳性（通常半定量报告为+、++或+++）的针对细胞内抗原的神经元抗体，特别是Yo、CV2/CRMP5、SRY-box转录因子（SOX1）和锌指蛋白4（Zic4），在基于组织的检测中无阳性发现且患者症状不典型（如男性精神病患者中的Yo抗体）时，常代表与免疫印迹抗原底物的非特异结合。
GAD65抗体在精神科人群中需要特别谨慎。高滴度GAD65抗体（通常根据检测方法>10,000 IU/ml或>1000 U/ml）与已确立的神经综合征包括僵人综合征、小脑性共济失调和自身免疫性LE相关，但即使在这些综合征中，免疫治疗反应也常常有限。关键的是，低至中滴度GAD65抗体经常在1型糖尿病（一种具有大量精神科合并症的疾病）患者以及没有任何神经或自身免疫性CNS疾病的个体中检测到。在精神科人群中，孤立低或中滴度的GAD65血清阳性，特别是没有CSF鞘内合成或炎症变化的证据时，不应赋予自身免疫性CNS疾病的诊断意义。此外，具有有限或 evolving 临床验证的抗体应谨慎解读。这些包括以低滴度检测到的抗体、IgG之外的抗体类别（即IgA和IgM）、主要在血清中报道而无明确CNS相关性的抗体，或在异质性临床人群中描述而无一致表型相关性或在单个小规模人类病例系列中描述而无足够敏感性和特异性信息的抗体。事实上，对于许多此类抗体，致病性、疾病特异性和阳性预测值在精神科人群中仍不清楚，因为自身免疫性CNS疾病的验前概率较低。
**血清与CSF：诊断层级**
在自身免疫性CNS疾病中，对于大多数神经元表面抗体，CSF抗体检测通常提供比血清检测更高的特异性和临床相关性。CSF限制性抗体或鞘内合成的证据强烈支持致病性CNS过程，而孤立的血清阳性——特别是低滴度——可能反映偶然发现，尤其是在自身免疫性CNS疾病验前概率较低的人群中。该原则的一个重要且公认的例外是LGI1抗体相关脑炎。使用常用的商业固定细胞检测，LGI1抗体常以低滴度在血清中检测到，而CSF检测可能保持阴性。这种模式反映了检测方法的分析特征以及可能由可溶性抗原阻断抗体，而非致病性抗体的缺失或CNS受累的缺乏。因此，在具有相容临床综合征和低滴度血清LGI1抗体的患者中，即使在缺乏CSF阳性的情况下，也不应排除抗LGI1脑炎的诊断。
**抗体检测原则**
在对疑似AE作为精神综合征病因的患者进行评估时，抗体检测应嵌入结构化诊断策略中。因此，我们建议将抗体结果分为三类：诊断支持（“高置信度/临床有意义”）、“中置信度”或可能偶然（“低置信度/意义不确定”），取决于抗体类型、滴度、区室（血清与CSF）和临床背景。
**务实的两阶段方法**
鉴于精神科人群中特征明确CNS抗体的低验前概率和假阳性发现的实质性风险，推荐分步抗体检测策略。务实的两种阶段方法平衡了临床有意义AE的早期识别和对不加甄别检测的克制。
阶段1：靶向一线检测。初始抗体检测应在腰椎穿刺后进行，使用商业可得的检测方法，检测与已确立AE综合征相关的特征明确的、高置信度和临床相容的中置信度抗体（表4）。检测应仅关注IgG亚型，并包括配对的血清和CSF样本，同时承认检测方法和综合征特异性例外（如LGI1抗体）。阶段1检测旨在识别在适当临床背景下可显著增加自身免疫性CNS疾病可能性的抗体。如果可用，应考虑在专业研究实验室中使用基于组织的检测作为辅助筛查或确认工具，以支持解读或检测特征性结合模式。阶段1中的边界或低滴度发现不应孤立解读，需要使用替代检测格式（如活细胞或基于组织的检测）进行确认检测，以及仔细的临床相关性分析。
阶段2：选定个体的扩展和确认检测。阶段2检测应保留给阶段1后持续或 evolving 临床怀疑、支持性辅助发现（如CSF炎症）或未解决的诊断不确定性的患者。该阶段可能包括：检测较少见或综合征特异性CNS抗体；确认性或补充性基于组织的检测（固定和/或未固定）；专业实验室中的活细胞检测。血清和CSF材料可在4°C下储存数周或长期在-80°C下储存，以允许分阶段诊断而无需重复采样。重要的是，阶段2检测不是探索性筛查，而应基于明确表述的临床假说。
请注意：在精神科人群中，孤立的血清-only CNS抗体发现——特别是低滴度结果——具有有限的阳性预测价值和误解的实质性风险。因此，血清神经元抗体结果不应单独用于标记AE或证明免疫治疗合理；只要可行，应追求配对的血清/CSF检测。
**全面检测和广泛抗体组合的局限性**
在临床上无强烈提示性AE体征的患者队列中，广泛临床常规使用抗体组合或不加甄别地检测罕见或验证不足的抗体，增加了偶然发现的可能性，而不提高诊断准确性。在精神疾病人群中，此类方法存在过度诊断、错误归因和不适当免疫治疗的风险。因此，抗体检测应优先考虑临床相关性而非广度。具有不清楚临床意义或有限验证的抗体目前主要属于研究环境，不应在结构化科学评估之外的个体患者中用于推断因果关系。
**研究性抗体的处理**
检测到罕见或新型抗体，以及在基于组织的检测中与精神综合征相关性不确定的非典型结合模式，应要求谨慎解读、记录，并在适当情况下进行科学评估，包括系统性随访研究，而不是立即采取临床行动。临床不确定的病例应由包括精神科医生和神经科医生的跨学科小组讨论（最好在病例会议或“免疫委员会”中）。
**支持性评估和其他检查**
心理测量、神经心理学和选定的辅助检查起到支持和背景作用。其主要目的不是病因学鉴别。
**心理测量和神经心理学评估**
疾病严重程度和功能的整体测量，如临床总体印象量表和功能总体评定量表，为基线评估和随访提供了实用的跨诊断工具。症状特异性心理测量工具可用于量化精神病理域，但不能区分AE和原发性精神疾病。使用蒙特利尔认知评估的简短认知筛查对于检测整体认知障碍和随时间跟踪变化非常有用。基于现有文献，推荐使用涵盖所有认知域的全面神经心理学成套测试。最高产出措施可能包括：1）视觉和言语学习/记忆，2）基础和持续注意力，3）处理速度，以及4）执行功能。表2详细总结了推荐的测试程序。进一步测试应根据临床表现进行定制。总体而言，心理测量和神经心理学发现有助于客观化症状的性质和严重程度以及跟踪其随时间演变。
**其他检查**
其他检查应选择性地并基于指征进行，以临床特征、抗体发现或疑似鉴别诊断为指导。不建议常规升级。至少，大多数患者应考虑心电图，因为常见的自主神经症状和精神药理学治疗可能产生心脏副作用。在疑似自主神经调节障碍的个体中，延长的心脏监测可能有用。在具有副肿瘤综合征相关抗体的患者中，应根据既定建议进行肿瘤筛查，考虑抗体类型、年龄、性别和临床背景（表6）。当疑似物质使用障碍时，应进行毒理学筛查。其他检查（如电生理学、全身成像、超声心动图）应保留用于特定临床问题，并最好在跨学科讨论指导下进行。
**多模式诊断检查和实施的结构性考虑**
对疑似AE作为精神综合征病因的患者的诊断评估应遵循多模式、假说驱动的方法，整合临床评估与靶向辅助检查。疑似AE中的基本诊断测试通常包括MRI、EEG、血液检测、CSF分析和血清及CSF中的CNS抗体检测。图4中总结的检查并非强制性算法，而是说明可根据临床表现、疾病动态和验前概率考虑的诊断模式范围。临床病史和检查为诊断推理提供基础，并指导进一步检查的选择和深度。神经影像、EEG、血液分析和CSF研究主要用于识别提示神经炎症过程的CNS病理学的客观证据、排除常见模拟疾病并将抗体发现置于背景中。CNS抗体检测是该框架内的确认性组成部分，应以分阶段、概率感知的方式应用。诊断升级应与临床怀疑成比例，由跨学科讨论支持，并随着新信息的出现不断重新评估。
在精神病学中的实施（包括记忆门诊）很重要，因为许多疑似自身免疫原因的患者最初就诊于精神科服务。推荐的诊断策略应嵌入到当地可行的路径中，以便及时进行神经科联合评估、获得MRI/EEG以及CSF和CNS抗体分析（当有指征时）。精神科服务可能受益于标准化升级路径（如会诊-联络神经病学、共享腰椎穿刺SOP或转诊至急性医疗单元，以及预设的实验室/转诊路线以进行确认性抗体检测）。定期跨学科病例会议或“免疫委员会”可以支持按比例检测，降低识别不足和过度诊断的风险，并促进跨站点一致解读模糊发现。在三级医院建立免疫委员会时，可以借鉴肿瘤委员会的模型，后者在肿瘤学中已确立。免疫委员会是CNS自身免疫病专家的多学科小组，包括精神科医生、神经科医生、免疫学家/风湿病学家、神经放射学家、核医学和实验室医学专家以及神经心理学家，以及在系统性自身免疫受累情况下的其他专家。诊断评估和治疗在结构化会议中讨论。需要免疫委员会转诊的典型场景总结在图5的图注中。当诊断检查可用性有限时（如低收入国家），对于疑似AE作为精神综合征病因的患者，优先事项应是进行MRI和CSF分析（也用于鉴别诊断），此外重点检测高置信度/临床有意义的抗体（表4）；基于细胞检测中检测抗体的选择可基于通常相关的精神综合征（见表6）。或者，可使用基于组织的检测进行抗体筛查。
请注意：单一诊断发现应始终结合临床症状和多模式辅助检查结果进行解读。通常，在伴有精神症状的AE病例中，CNS抗体存在于CSF中，并与神经影像、EEG、实验室检查或CSF诊断中的进一步病理发现相关，提示炎性脑受累。因此，多模式诊断方法至关重要，不应过度解读孤立发现。图5总结了关于诊断评估的十条关键信息。
**精神科中的非AE特异性诊断发现**
在具有精神综合征和疑似潜在AE的患者中，有时会识别出非特异性诊断改变，如微血管病性白质改变（可分类为Fazekas 1）、轻度额叶FDG-PET低代谢、弥漫性EEG减慢、血液中CK水平升高、血-脑脊液屏障功能障碍、轻度升高的血清GAD65抗体，或具有不清楚染色模式的新型基于组织的检测发现。这些发现不证明精神科AE表现的诊断是合理的。然而，需要进一步的临床研究来分类它们单独或特定组合的可能病理生理相关性。
**GENERATE-Psych网络内的研究视角**
来自德国精神科队列的回顾性数据，具有不同程度的临床预筛选，通常表明特征明确的神经元细胞表面IgG抗体作为高度可疑自身免疫发现物在CSF中罕见，大多低于2%，尽管检出率因队列选择和抗体定义而异。这些发现强调了精神科中特征明确CNS抗体的低验前概率，并加强了对血清抗体研究进行克制解读的必要性。同时，里程碑式的研究表明，一小部分但临床相关的具有（初始）精神科表现的患者可能随后发展为明确的AE，需要在专业神经免疫中心进行评估和治疗，强调了警惕性和纵向评估的重要性。疑似自身免疫原因的精神综合征在精神科环境中可能比神经科环境中更常遇到，但其真实患病率、表型谱和生物学基础仍不完全清楚。一个核心研究挑战是确定哪些患者受益于扩展的自身免疫诊断，超出那些具有典型神经红旗征的患者。鉴于可能检测到与某些特定精神综合征相关的新型功能相关CNS抗体，目前看似主要为精神科的临床表现可能在未来被分类为自身免疫性CNS疾病。此类研究也可能阐明桥本脑病或类固醇反应性脑病等概念背后的潜在机制，这些概念的病理生理学尚未被理解。因此，分类系统和疾病分类学可能随时间需要进一步调整。GENERATE-Psych网络和注册平台通过系统收集来自正在接受疑似精神综合征自身免疫原因诊断评估的患者（例如，基于AP或APS概念）的临床数据和生物样本，为解决这些问题提供了结构化平台。重要的是，这有意包括边界和模糊个体，如具有所有（包括混合）精神表型、延长病程、孤立CSF异常或意义不确定抗体的患者。在此背景下，非特异性诊断发现的潜在作用，特别是新型CNS抗体的相关性，仍是重要的研究问题。尽管基于组织的检测筛查先前已在部分精神科患者中揭示不同的结合模式，但其疾病特异性、致病相关性和临床效用目前尚不清楚。GENERATE-Psych框架通过联合生物库、标准化表型分析、先进免疫学技术和神经病学中确立的功能验证流程，能够系统随访此类发现。涉及深度表型化、同质疑似自身免疫原因患者组的临床试验的实施，以及伦理指南的制定，代表了未来的进一步关键挑战。定期跨学科病例会议和“免疫委员会”在本地和GENERATE网络内支持共享临床推理，并促进将研究见解整合到患者护理中，同时避免过早诊断或治疗结论。GENERATE-Psych可能作为其他国家类似网络的示范模型。
**结论**
AE代表了精神综合征的罕见但临床相关的原因。本文提供了对疑似AE作为精神综合征病因的患者进行诊断评估的临床方法，源自GENERATE网络内的跨学科专业知识以及已发表的AE文献。鉴于该领域快速发展，随着新证据的出现将重新审视这些建议。未来的研究可能能够更精确地识别患者亚组，并最终为靶向治疗干预提供信息。
