Cell：细胞内活跃的分子群落

欧洲分子生物学实验室（EMBL）海德堡分部马哈米德研究组近期发表的两篇论文，加深了我们对最小细菌中蛋白质合成和跨膜运输机制的理解，并可视化了分子过程之间复杂的相互作用。这两项研究都顺应了日益增长的研究趋势，即在完整细胞这一更大的背景下探索大分子系统，而非孤立地进行研究。研究人员研究了细胞中读取遗传指令和合成蛋白质的“工厂”，揭示了这些过程之间广泛的相互作用。他们还研究了蛋白质跨膜运输以及细胞外的运输，发现并表征了一种此前未知的细胞表面蛋白质折叠机制。总而言之，这些研究阐明了不同细胞过程之间的相互联系，并为未来在更复杂的细胞中开展研究提供了概念验证。

　　

科学家们常常把细胞想象成一座座熙熙攘攘的小型城市，其各个组成部分就像工厂、电网和航运系统一样。虽然过去的研究已经阐明了我们对这些细胞“城市”各个组成部分的了解，但却缺乏深入探究这些不同元素之间相互作用的工具。

然而，来自朱莉娅·马哈米德领导的欧洲分子生物学实验室（EMBL）海德堡研究小组的研究人员利用冷冻电镜断层扫描（cryo-ET）技术实现了这一目标：可视化不同细胞过程之间的联系。他们的最新研究成果发表在《细胞》（Cell ）杂志的两篇论文中。 

“这两个项目本质上都是此类分析的概念验证，”其中一篇论文的第一作者、马哈米德课题组的前博士后研究员Joe Dobbs说道。他目前在法兰克福马克斯·普朗克脑研究所担任博士后研究员。“这两篇论文并非孤立地研究单一类型的分子，而是考察不同细胞系统之间的相互作用，其共同点在于理解不同过程是如何协调的。”

更好地了解蛋白质生产

Dobbs及其同事的研究重点是利用冷冻电镜断层扫描技术（cryo-ET）对肺炎支原体进行成像。冷冻电镜断层扫描是一种强大的成像技术，它使科学家能够以三维形式、极其精细的方式观察速冻细胞内部结构，从而揭示分子机器的结构。

科学家利用这项技术重建了高分辨率图谱，并统计了数百个细胞中处于不同功能状态的蛋白质合成机制（核糖体）的数量。由于蛋白质承担着细胞维持生命所需的大部分功能，因此了解这一过程有助于我们了解细胞的运作机制、疾病的发生原因以及如何研发更有效的药物。

科学家们的研究成果之一是观察到几个新的复合物，这些复合物直接连接了转录（即从DNA生成mRNA的过程）和翻译（即生成蛋白质的过程）。这使他们能够更好地理解蛋白质生成的调控机制，为长期以来假设的“超复合物”提供结构证据，并揭示这些相互交织的过程如何受到控制的新分子机制。

此外，他们还发现，即使核糖体不进行蛋白质合成，其部分结构仍然附着在细胞膜上。他们的研究结果表明，这些亚基可能只有在条件允许新一轮蛋白质合成开始时才会从细胞膜上脱离。这种现象与几十年前在哺乳动物细胞中观察到的现象类似，而这项新发现表明，这种机制可能在从细菌到人类的生物体中都普遍存在。

“我把它想象成一座城市，”Joe Dobbs说。“我研究的分子机器就像生产各种物质的小工厂，而我的一些同事则研究运输和处理这些物质的系统。它们共同构成了细胞内一个鲜活的分子群落的不同组成部分——就像一座城市，各种专业活动协同运作一样。”

这两篇论文的新颖之处在于，它们关注分子机器之间的相互作用，而不是孤立地看待它们。

在细胞边界发现全新的复合物

在Mahamid研究小组的其他成员中，Rasmus Jensen正领导着一项关于细胞膜上蛋白质运输和折叠系统的研究。他希望更好地了解蛋白质产生后会发生什么。 

“乔最初想解答一个生物学问题，”Jensen解释说。“我的思路则相反。我们在细胞中发现了一些有趣的东西，然后反向推导，最终发现它是一种新的分子机器构型，可以帮助蛋白质输出到细胞外或插入细胞膜。”

通过结合冷冻电镜成像、蛋白质组学和计算蛋白质结构预测，该团队发现这种机制包含众所周知的 Sec 转位子，这是一种细胞膜上的蛋白质通道，就像一扇门一样将新合成的蛋白质移出细胞；此外还包含三种以前未知的蛋白质，它们帮助这些被运输的蛋白质折叠成正确的功能形状。

冷冻电镜断层扫描技术使研究人员能够获得迄今为止最清晰的细菌蛋白质转运机制保守部分的图像。这些图像展示了核糖体翻译的蛋白质如何开始穿过细胞膜，并揭示了蛋白质转运与肺炎支原体细胞外新发现的蛋白质折叠系统密切相关。

“我们与欧洲分子生物学实验室（EMBL）的众多同事通力合作，整合了微生物学、蛋白质组学、生物信息学、结构生物学和整合建模等领域的专业知识，”EMBL课题组组长、两篇论文的资深作者Mahamid表示，“这篇论文完整地讲述了发现过程：从可视化一种新的细胞机制，到识别相关的基因和蛋白质，再到阐明其功能。这是一项卓越的成就，并为在不同系统中识别新的复合物和功能开辟了新的途径。”

从简单的细菌细胞到更复杂的物种

虽然这些发现本身就很有趣，但更重要的是，这些研究为未来的研究奠定了概念基础。

“无论是乔还是我的研究，我们都从所谓的最小细胞入手，在这个最小细胞中，一切都相对简单，”Jensen说。“我们拓展了这种最小细菌在概念上的可能性，并建立了将这些方法应用于更复杂生物体的方法。”

“未来在于研究分子群落，数十年来，对分离分子的结构生物学研究让我们得以详细了解它们的结构和功能。过去，我们缺乏研究它们之间更复杂相互作用和串扰的技术。这项工作再次表明，冷冻电镜断层扫描技术是一项赋能技术，它使我们能够观察到细胞内部的新结构和连接。它能向我们展示更多内容的能力似乎只受限于我们提出的问题是否正确。”