Cancer Discovery：两个因素决定异体CAR-T细胞疗法的效果

　　

嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法通过改造和扩增T细胞，使其更好地识别和消灭癌细胞。目前获批的CAR-T细胞疗法均采用患者自身的细胞制成，这涉及到一个复杂的制备过程，可能需要数周时间。

现货供应的CAR-T细胞疗法由健康供体的细胞制备而成，可在需要时立即提供，有望减少治疗延误并扩大患者群体。

到目前为止，研究人员尚未弄清为何现成的CAR-T细胞在某些患者体内能够扩增并保持活性，而在另一些患者体内却无法做到。了解这些差异至关重要，因为输注后CAR-T细胞的扩增与治疗成功密切相关。

得克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员近日追踪了现成的CAR-T细胞在患者体内的行为，揭示了免疫排斥以及CAR-T细胞之间的差异如何影响其输注后的增殖能力。

研究结果表明，部分患者的免疫系统可能会在供体来源的CAR-T细胞充分扩增之前就将其排斥。研究人员还发现了一些特定的CAR-T细胞群，这些细胞似乎能更好地增殖、存活并清除癌细胞。

这项研究成果于9月25日发表在《Cancer Discovery》杂志上。

通讯作者、MD安德森癌症中心的Pavan Bachireddy博士表示：“该领域最大的疑问之一是，为什么相同的现成CAR-T细胞疗法在不同患者身上会产生截然不同的结果。通过鉴定影响治疗应答的患者和CAR-T细胞特征，我们发现了一些有助于未来开发更有效疗法的信息。”

这项研究对11例复发或难治性大B细胞淋巴瘤患者进行了评估，这些患者均接受了单批次cemacabtagene ansegedleucel（cema-cel）的治疗。cema-cel是一种异体的抗CD19 CAR-T细胞产品。

研究人员利用纵向TCRβ测序和单细胞分析等技术，追踪了输注后CAR-T细胞的行为，并评估了患者免疫系统对其的反应。尽管患者接受的输注产品完全相同，但cema-cel的扩增情况和临床结局却存在异质性。

他们发现，部分患者体内原本就存在能够识别并攻击供体来源的CAR-T细胞的免疫细胞，导致其在发挥作用前就被排斥。CAR-T细胞扩增效果不佳的患者，其免疫反应的水平明显更高。相比之下，CAR-T细胞成功扩增的患者几乎没有出现免疫排斥的迹象。

此外，在CAR-T细胞成功扩增的患者中，研究人员还发现CAR-T细胞的“适应性（fitness）”至关重要。

在多种供体来源的CAR-T细胞产品和疾病背景下，某些CAR-T细胞群始终表现出更强的增殖和存活能力。这些数据表明，“适应性”这一生物学原理可能广泛适用于不同的现成CAR-T细胞疗法。

在这项研究中，研究人员建立了一个框架来改进未来的异体CAR-T细胞疗法，其中包括在治疗开始前识别出更可能排斥CAR-T细胞的患者。这有望制定出更加个性化的治疗策略和干预措施，从而最大限度地减少免疫排斥。

研究还指出，制造商有机会进一步优化供体选择和生产方法，使其CAR-T细胞产品富含高适应性且具备扩增能力的免疫细胞。