重性抑郁障碍精神运动症状与丘脑灰质体积的关联：一项基于体素的形态测量学研究

《Neuropsychiatric Disease and Treatment》：Associations Between Thalamic Gray Matter Volume and Psychomotor Symptoms in Major Depressive Disorder: A Voxel-Based Morphometry Study

　　

背景：重性抑郁障碍（major depressive disorder，MDD）是一种异质性障碍，具有多样化的症状谱和治疗反应。精神运动迟滞和激越是MDD异质性的临床相关维度，但其神经生物学基础尚不清楚。鉴于丘脑在运动调节和情感处理中的作用，本研究考察了以精神运动迟滞为主的MDD患者（MDD-R）、以精神运动激越为主的MDD患者（MDD-A）和健康对照者（healthy controls，HCs）之间的丘脑灰质体积（gray matter volume，GMV）差异。 方法：来自REST-meta-MDD联盟的结构性磁共振成像数据包括54例MDD-A患者、123例MDD-R患者和122例HCs。研究人员使用基于体素的形态测量学和AAL3v1图谱提取了总体、半球和30个丘脑亚区的GMV指标。在分析前应用ComBat协调法。研究人员以性别、年龄、教育程度和总灰质体积为协变量，采用协方差分析检验组间差异。探索性偏Spearman相关分析考察了与精神运动症状、HAMD(adj)和焦虑症状的关联。 结果：经错误发现率（false discovery rate，FDR）校正后，显著的组效应仅限于双侧腹前核（ventral anterior nucleus，VA）。MDD-R患者的双侧VA GMV大于HCs，而MDD-A与HCs无显著差异。MDD-A与MDD-R的直接比较未发现经FDR校正的显著差异；仅左侧下丘枕显示出名义上的差异。探索性相关分析将多个丘脑核团（包括连结核、腹后外侧核、外侧膝状体和前腹核）与精神运动、抑郁或焦虑症状联系起来。 结论：MDD-R与选择性双侧VA结构差异相关，而非广泛的丘脑异常。MDD-A与MDD-R之间无直接丘脑GMV差异经FDR校正后仍显著。探索性的症状关联表明，丘脑结构可能与MDD的多维临床异质性有关。鉴于横断面设计、亚组样本量不均衡以及用药数据不完整，这些发现有待重复验证。

研究背景与问题提出

重性抑郁障碍（major depressive disorder，MDD）是全球重大公共卫生问题，世界卫生组织和全球疾病负担研究数据显示，抑郁障碍仍是全球疾病负担的主要来源之一，导致严重的健康损失和社会功能损害。MDD在临床症状谱、治疗反应和预后方面表现出高度异质性，这种异质性使得精确诊断和个体化治疗变得复杂。因此，根据核心临床特征对抑郁症进行亚型划分已成为重要的研究方向。

精神运动症状为MDD亚型划分提供了临床相关的依据。以精神运动迟滞为主的患者（MDD-R）通常表现为活动减少、言语缓慢、认知加工受损、动机下降和行为启动减少；而以精神运动激越为主的患者（MDD-A）则更多呈现内心紧张、坐立不安、易怒和运动性激越。精神运动激越还与自杀行为相关，并且精神运动紊乱可能与对抗抑郁药物和电休克治疗的不同反应有关。因此，研究这些精神运动表型的神经基础有助于阐明MDD的临床异质性，并为更具针对性的治疗方法提供支持。

丘脑传统上被视为感觉信息向大脑皮层传递的中继站，但现在被认识到是一个整合结构，参与感觉、运动、认知和情感功能。丘脑各核团具有独特的解剖连接和功能角色。其中，腹前核（ventral anterior nucleus，VA）是运动丘脑环路的重要组成部分，参与基底节-丘脑-皮层通路中涉及运动准备和启动的过程。然而，既往结构性磁共振成像研究虽报道了MDD中的丘脑异常，包括全丘脑体积减小和单个丘脑核团的改变，但不同样本中发现的效应方向和分布模式各异。功能性成像研究也显示了MDD中区域特异性的丘脑皮层功能连接失调。但很少有研究直接比较以精神运动激越为主和以精神运动迟滞为主的患者，因此仍不清楚丘脑结构改变是否表现出亚型特异性模式，尤其是特定改变是否与精神运动激越或迟滞相关。此外，许多神经影像学研究将丘脑作为一个整体来考察，忽视了单个丘脑亚区可能存在的独特解剖和功能作用。

研究方法

本研究的数据来源于REST-meta-MDD多中心神经影像联盟。初始样本包括1300名符合DSM-IV或ICD-10诊断标准的MDD患者和1128名健康对照者（healthy controls，HCs）。经过排除标准筛选（年龄小于18岁或大于65岁、缺失病程和汉密尔顿抑郁量表第8项或第9项等关键临床信息），最终纳入177名MDD患者和122名HCs，共299名参与者。

主要关键技术方法包括：

1. 1.
   基于体素的形态测量学：使用DPARSF结合SPM8和VBM8工具箱对高分辨率结构性T1加权MRI数据进行预处理，包括图像强度不均匀性校正、组织分割、DARTEL非线性配准到蒙特利尔神经科学研究所空间，以及调制处理以保留局部组织体积。
2. 2.
   丘脑亚区分割：使用AAL3v1图谱定义30个丘脑亚区，从调制后的标准化灰质图像中提取总体、半球和亚区灰质体积（gray matter volume，GMV）指标。
3. 3.
   ComBat协调法：由于数据采集自多个站点，在统计分析前应用ComBat方法消除与非生物变异相关的扫描仪和站点差异。
4. 4.
   统计分析方法：采用协方差分析检验三组间丘脑GMV差异，以性别、年龄、教育年限和总灰质体积为协变量，并使用Benjamini-Hochberg错误发现率（false discovery rate，FDR）进行多重比较校正。直接比较MDD-A和MDD-R时额外控制病程和HAMD_(adj)。探索性分析使用偏Spearman相关考察丘脑GMV与精神运动症状、抑郁严重度和焦虑症状的关联。

研究结果

参与者特征

HC组、MDD-A组和MDD-R组在性别分布、年龄和总灰质体积上无显著差异。教育年限在三组间存在差异，MDD-R组低于HC组，因此在后续影像分析中将其作为协变量纳入。MDD-A组和MDD-R组在病程、HAMD-17总分和HAMD_(adj)上无显著差异。汉密尔顿焦虑量表数据仅部分患者可用，两组间无显著差异。

总体、半球和亚区丘脑GMV的组间差异

经ComBat协调后，三组分析显示FDR校正后显著的组效应仅限于双侧VA：左侧VA和右侧VA。事后分析显示MDD-R组双侧VA GMV均大于HC组，而MDD-A组与HC组的差异未达到显著性水平。这一结果表明MDD-R与选择性双侧VA结构差异相关，而非广泛的丘脑异常。

MDD-A与MDD-R的直接比较

MDD-A与MDD-R的直接比较仅发现左侧下丘枕存在名义上的差异，即MDD-R组体积小于MDD-A组，但该差异未通过FDR校正。因此，现有数据不支持将丘脑亚区作为区分两种精神运动亚型的可靠结构标志物。

精神运动症状和总体抑郁严重度的探索性相关分析

在全样本MDD患者中，HAMD-8精神运动迟滞评分与右侧连结核GMV呈正相关。在MDD-R亚组中，HAMD-8评分与右侧外侧膝状体（lateral geniculate nucleus，LGN）GMV呈正相关。对于HAMD-9精神运动激越，全样本MDD中评分与左侧腹后外侧核GMV呈正相关；在MDD-A亚组中，HAMD-9评分与右侧LGN GMV呈正相关。对于排除第8项和第9项的HAMD_(adj)，全样本MDD中较高评分与较低右侧LGN GMV相关；在MDD-A中，HAMD_(adj)与右侧前腹核GMV呈负相关。

焦虑症状与丘脑GMV的探索性相关分析

在可用汉密尔顿焦虑量表数据的患者中，全样本MDD中汉密尔顿焦虑量表评分与总体丘脑GMV、右侧丘脑GMV和左侧丘脑GMV呈正相关。在亚区层面，汉密尔顿焦虑量表评分与多个右侧丘脑核团（包括外侧后核、腹外侧核、腹后外侧核、板内核群）以及双侧内侧背核（包括内侧部和外侧部）、右侧内侧丘枕、双侧外侧丘枕的GMV呈正相关。在MDD-R亚组中，汉密尔顿焦虑量表评分与右侧半球丘脑GMV及多个右侧核团呈正相关。MDD-A中未观察到名义显著的关联。

讨论与结论

本研究的核心发现是MDD-R患者双侧VA GMV大于HCs，而MDD-A与HCs无显著差异。VA作为运动丘脑环路的组成部分，接收来自基底节的重要输入，投射至前运动和其他额叶运动相关皮层区域，参与运动准备和启动的环路。这一解剖组织结构为VA形态与MDD-R中驱动降低、行为启动困难和运动减慢之间的联系提供了合理的解释路径。值得注意的是，虽然许多MDD结构性影像研究报告了区域灰质减少，但也有研究描述了GMV增加的情况，包括首发未服药患者双侧丘脑GMV增加。增加的体积不应被解释为功能保存或增强，它可能反映疾病相关的结构适应，但也可能是疾病阶段、治疗暴露和个体差异等因素所致。由于本研究为横断面设计，观察到的增加不能归因于代偿、易感性或继发性疾病相关过程。

直接比较MDD-A和MDD-R的结构差异有限，仅左侧下丘枕存在名义差异且未通过FDR校正。MDD-A组样本量较小可能降低了检测小或中等效应的统计效力，因此不应将MDD-A组阴性结果解释为其丘脑结构正常。

探索性相关分析表明，丘脑结构可能追踪连续的症状维度。连结核是前额叶-海马环路的关键中继站，实验研究已将该核团与压力和抑郁相关行为调节联系起来。LGN虽经典上被视为视觉中继核团，但其活动受注意、觉醒和行为状态以及皮层丘脑反馈的调节，先前研究也提示LGN活动可受运动规划影响，这为观察到的LGN关联提供了可能的解释框架。但这些相关性为探索性分析且未经多重比较校正，需在独立样本中重复验证。

焦虑症状与多个丘脑测量指标呈正相关，涉及与额叶和边缘区域紧密互连的内侧背核亚区，这些区域参与认知和情感调节。由于汉密尔顿焦虑量表数据仅部分患者可用且分析未校正多重比较，这些发现并不建立特定的焦虑相关丘脑机制，但支持丘脑形态与MDD中多个临床维度相关的更广泛可能性。

研究结论：MDD-R患者较HCs表现出更大的双侧VA GMV，而MDD-A与MDD-R之间无直接丘脑GMV差异经FDR校正后仍显著。探索性分析进一步将前腹核、外侧膝状体和其他丘脑区域与抑郁、精神运动和焦虑症状维度联系起来。这些发现表明，丘脑结构可能反映MDD内部的多维临床异质性，而非特定于单一精神运动亚型的生物标志物。