肥胖与癌症免疫检查点抑制剂治疗反应关联的研究进展：从“肥胖悖论”到机制探索

《International Journal of Molecular Sciences》：A Review of the Relationship Between Obesity and Immunotherapy Response in Cancer

　　

肥胖是一个日益严重的公共卫生问题，与多种合并症相关，包括心脏病、肝病、糖尿病及多种癌症。已有研究证明，肥胖会增加多种癌症的发病风险，并与更差的预后、更高的转移率、更高的复发率及更差的治疗反应相关。矛盾的是，早期免疫检查点抑制剂（ICI）临床试验发现肥胖与ICI反应率提高之间存在相关性——这一现象被称为“肥胖悖论”。此后，大量研究进一步探讨了肥胖与ICI反应之间的相关性，结果因癌症类型不同而呈现支持性与非支持性并存的情况。许多研究结果相互矛盾，提示需要进一步开展研究和荟萃分析以验证或反驳这一相关性。本文综述了近年来关于肥胖与不同癌症类型ICI反应相关性的研究，在可获得的情况下重点纳入荟萃分析，讨论了该相关性的可能机制，并指出了有待填补的知识空白。

论文主体内容总结

2. 结果

2.1 肥胖与ICI治疗反应

自ICI疗法用于癌症治疗以来，大量研究致力于寻找可预测患者治疗反应的标志物，因为只有部分患者能够获得应答。早期观察发现肥胖患者似乎从ICI治疗中获益更多，但后续研究结果不一致，且因癌症类型而异。

2.1.1 泛癌种及多癌种研究

多项大规模多癌种研究确立了肥胖悖论的存在。Cortellini等（2019）对976例接受抗PD-1/PD-L1抑制剂治疗的非小细胞肺癌（NSCLC）、黑色素瘤、肾细胞癌（RCC）等患者的多中心研究显示，超重/肥胖患者（BMI≥25）的客观缓解率、无进展生存期（PFS）（风险比（HR）：0.46，p<0.0001）和总生存期（OS）（HR：0.33，p<0.0001）均显著优于非超重患者。Yoo等（2022）对1840例接受ICI治疗的16种癌症类型患者的研究发现，肥胖患者的PFS（HR：0.86；95%置信区间（CI）：0.76–0.97）和OS（HR：0.81；95%CI：0.71–0.93）显著长于正常体重患者，且呈剂量依赖性。Xu等（2024）将BMI与CT衍生的身体成分指标（包括骨骼肌指数（SMI）、皮下脂肪指数（SFI）和内脏脂肪指数（VFI））相结合，发现肥胖与更好的OS相关，且这一现象在男性和内脏脂肪堆积患者中尤为显著。Alden等（2025）的前瞻性泛癌种研究显示，肥胖患者PFS（HR：0.44；p=0.01）和OS（HR：0.24；p=0.02）显著更优，且肥胖患者基线血清抑制性细胞因子（IL-6、IL-8、IL-15）水平更低，T细胞耗竭标志物表达更高。Mastrolonardo等（2025）利用TriNetX数据库进行了迄今最大规模的真实世界队列研究，结果显示肥胖与5年内各时间点OS显著改善相关（HR：0.69；95%CI：0.66–0.72），但RCC亚组除外。

2.1.2 黑色素瘤

McQuade等（2018）对1918例患者的里程碑式回顾性多队列分析显示，肥胖与改善的PFS（校正HR：0.75；95%CI：0.56–1.00）和OS（校正HR：0.64；95%CI：0.47–0.86）相关，且该生存获益仅限于接受靶向治疗和免疫治疗的患者，仅在肥胖男性中显著（OS HR：0.53；95%CI：0.40–0.70）。Richtig等（2018）发现超重患者接受伊匹木单抗单药治疗的缓解率显著更高，OS有延长趋势，但PFS无显著差异。Naik等（2019）发现BMI与死亡率和OS的相关性仅限于超重（BMI 25–29.9）和I级肥胖（BMI 30–34.9）患者，且仅在男性中显著。Jan等（2024）发现超重患者OS显著长于非超重患者，而2型糖尿病与更差的OS相关。相反，Rutkowski等（2020）的大规模国际多中心回顾性研究未发现BMI对PFS和OS有影响。Young等（2020）发现BMI与临床获益或毒性无关，但部分身体成分特征与更差结局相关。Yeung等（2022）发现BMI与黑色素瘤患者ICI治疗反应或OS无关。Lee等（2022）发现BMI效应在校正VFI或系统性免疫炎症指数（SII）后基本消失，VFI越高生存越好，而SII越高预后越差。

2.1.3 非小细胞肺癌

Kichenadasse等（2020）对2110例晚期NSCLC患者的四项随机试验汇总分析显示，肥胖患者接受阿替利珠单抗治疗的OS显著优于正常BMI患者（HR：0.64；95%CI：0.51–0.81），超重患者亦有获益（HR：0.81；95%CI：0.68–0.95），且PD-L1高表达肥胖患者OS HR为0.36（95%CI：0.21–0.62），化疗组无相应获益。Cortellini等（2020）发现接受一线帕博利珠单抗治疗的超重和肥胖患者客观缓解率（ORR）显著更高，PFS和OS更长，而配对铂类化疗组无此关联。Lee等（2023）对820例晚期NSCLC患者的回顾性队列研究发现，即使校正SMI和VFI后，肥胖患者OS仍显著更长。Ichihara等（2020）发现BMI与一线治疗患者的PFS和OS无关，但在二线或后线治疗中，高BMI与改善的PFS和OS显著相关。相反，Tateishi等（2022）对324例患者的回顾性分析未发现BMI类别间ORR、PFS或OS存在显著差异。Nie等（2024）对7021例患者的多中心队列研究也未发现BMI与免疫治疗方案的OS和PFS相关。在身体成分研究方面，Degens等（2021）发现早期体重下降（6周内>2%）与更差OS独立相关，且体重下降主要反映脂肪组织而非骨骼肌的丢失。Makrakis等（2023）发现ICI应答者SFI显著更高，低腰椎SMI（LSMI）和低SFI预测更差生存。Decazes等（2023）证实低BMI、低脂肪体重（FBM）、低皮下脂肪量（SFM）和体重下降与接受ICI患者的不良生存相关。

2.1.4 肾细胞癌

Sanchez等（2020）对五个独立透明细胞RCC（ccRCC）队列的研究显示，肥胖（BMI≥30）与改善的OS独立相关，且肿瘤周围脂肪组织可能有助于肥胖患者的生存优势。Lalani等（2021）对735例转移性RCC患者的多国回顾性分析显示，校正IMDC风险分类后，高BMI与改善的OS独立相关，且高低BMI组间基因组改变频率和肿瘤突变负荷无差异。Herrmann等（2022）发现更高的基线BMI与首次扫描时的治疗反应显著相关，治疗期间体重增加的患者OS显著长于体重下降者。Sato等（2025）采用日本人群适宜BMI截断值，发现超重状态与接受一线治疗和ICI治疗的转移性RCC患者更优OS独立相关。De Giorgi等（2019）发现正常BMI伴炎症的患者死亡风险增加3倍。相反，Boi等报道肥胖晚期RCC患者接受抗PD-1治疗时PFS（p=0.0448）和OS（p=0.0288）显著更短，且肥胖患者肿瘤内PD-1^high CD8⁺ T细胞频率更低。

2.1.5 尿路上皮癌

Huang等（2024）对215例转移性尿路上皮癌（UC）患者的回顾性队列研究显示，使用亚太地区BMI截断值25 kg/m²，高BMI患者的中位OS显著长于低BMI患者（21.9 vs. 8.3个月；p=0.021），但PFS无显著差异。Martini等（2021）和Kim等（2025）均发现低SMI和VFI或肌少症和肌脂肪变性预测更差的临床结局。相反，Ishihara等（2023）报告亚洲UC亚组中BMI与ICI结局无显著关联。

2.1.6 头颈部癌症

Mastrolonardo等（2024）基于TriNetX数据库的回顾性人群队列研究显示，肥胖与ICI治疗后6个月至5年OS显著改善相关，且肥胖与更低的长期胃造口和气管切开依赖风险相关。Tan等（2024）在口腔舌鳞状细胞癌患者中发现，肥胖通过促进更好的生存和增加PD-1+ T细胞浸润而具有预后优势。Zhang等（2023）发现低体重与49例复发性/转移性头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）患者接受二线帕博利珠单抗治疗后更差的OS和PFS独立相关。

2.1.7 子宫内膜癌

Gómez-Banoy等（2024）对524例子宫内膜癌（EC）患者的回顾性分析显示，超重和肥胖患者的PFS和OS显著长于正常BMI患者，且内脏脂肪组织（VAT）升高是改善PFS的最强独立预测因子，肥胖患者免疫相关不良事件（irAEs）发生率更高。Bernard等（2024）发现肥胖与错配修复缺陷（dMMR）/微卫星高度不稳定（MSI-H）子宫内膜腺癌患者接受帕博利珠单抗治疗后更高的疾病控制率和显著改善的PFS相关。相反，Patterson等（2026）报道肥胖与更差的PFS相关，且错配修复功能正常（pMMR）合并肥胖的患者在所有亚组中缓解率最低。

2.1.8 其他癌症

Chen等（2022）对101例肝细胞癌（HCC）患者的回顾性分析显示，超重患者的疾病控制率更高，平均PFS显著更长（10.23 vs. 6.85个月），BMI在多变量分析中仍是PFS的独立预测因子（HR 0.47，p=0.044）。相反，Vithayathil等（2023）对191例接受阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗的HCC患者的研究未发现BMI与ICI疗效相关。Zeng等（2025）对dMMR/MSI-H结直肠癌（CRC）患者的研究发现，较低BMI和较低VAT与更差的病理学反应相关，而较高VAT与更高的病理学完全缓解率相关。Chiang等（2025）对1628例接受帕博利珠单抗治疗的女性乳腺癌患者的回顾性队列研究显示，BMI≥25 kg/m²患者1年全因死亡风险显著低于BMI<25 kg/m²患者（HR：0.51；95%CI：0.33–0.81）。

2.2 肥胖相关的癌症免疫功能障碍与肥胖悖论：生物学机制

大多数转化研究采用饮食诱导肥胖（DIO）啮齿动物模型，通常给予含40–60%脂肪的高脂饮食（HFD）5–30周。Ringer等报道HFD喂养小鼠在多种免疫原性肿瘤模型中肿瘤生长增加，肿瘤浸润CD8+ T细胞比例降低，增殖和效应能力下降。Bader等发现HFD荷瘤小鼠中PD-1+肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）比例增加，这些巨噬细胞的吞噬活性和抗原呈递功能受损。另有研究发现DIO小鼠中B16黑色素瘤和4T1乳腺癌生长更快，肿瘤浸润PD-1+ CD8+ T细胞比例增加，T细胞转录谱呈现耗竭和效应功能降低特征。

机制上，瘦素（一种主要由脂肪组织产生的肽类激素）可能直接导致免疫功能障碍和T细胞耗竭。体外实验中，重组小鼠瘦素通过STAT3依赖性信号通路增加CD8 T细胞上PD-1的表达。瘦素缺陷小鼠接受重组瘦素治疗后肿瘤生长增加，T细胞功能受损。此外，瘦素及其他肥胖相关脂肪因子和细胞因子（包括IFN-γ、IL-6、IL-1β、TNF和胰岛素）可诱导骨髓来源巨噬细胞表达PD-1。饱和脂肪酸体外处理可增加巨噬细胞毒性和PD-1表达。临床前研究还表明，肥胖条件下肿瘤细胞可发生以游离脂肪酸动员和氧化增加为特征的内在代谢重编程，从而消耗肿瘤微环境（TME）中对CD8 T细胞介导的肿瘤控制至关重要的脂肪酸。

多项研究也报告了与“肥胖悖论”一致的观察结果，即DIO荷瘤小鼠对ICI的反应优于对照饮食小鼠。机制上，抗PD-1等ICI疗法可恢复DIO小鼠CD8+ T细胞活性，增加CD8 T细胞浸润，提高CD8:CD4比值，增强效应功能。PD-1+ TAMs比例增加可能也有助于肥胖悖论，因为ICI治疗可恢复该髓系亚群的关键表型功能（包括抗原呈递）。此外，黑色素瘤通过发展“高代谢”状态获得ICI耐药，而超重和肥胖黑色素瘤患者表现出氧化磷酸化（OXPHOS）和糖酵解降低的特征，提示肥胖患者改善的ICI反应可能与更代谢静止的肿瘤状态和更免疫许可的TME相关。Dyck等发现肥胖导致肿瘤浸润CD8 T细胞谷氨酰胺摄取减少，mTOR信号降低，CD8 T细胞增殖和趋化因子受体C-X-C基序趋化因子受体3（CXCR3）表达下降，而抗PD-1治疗可挽救肥胖小鼠T细胞的代谢功能障碍。其他研究发现肥胖使T细胞偏向脂质代谢，过量脂质代谢可导致脂毒性，引起内质网应激和线粒体功能障碍，导致T细胞耗竭和凋亡。靶向CD8 T细胞脂质代谢可增强抗肿瘤免疫并改善免疫治疗疗效。