《International Journal of Molecular Sciences》：The Role of the Gut–Liver Axis in the Development of Liver Diseases Induced by Selected Environmental Pollutants: A Narrative Review
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环境污染已成为一个关键的全球健康威胁，外源性物质暴露日益与慢性肝病的发病机制相关联。肠-肝轴（gut–liver axis）被认为是机体应对这些损伤的潜在中介。本综述评估了选定的环境污染物——重金属、颗粒物（particulate matter, PM）以及内
环境污染已成为一个关键的全球健康威胁，外源性物质暴露日益与慢性肝病的发病机制相关联。肠-肝轴（gut–liver axis）被认为是机体应对这些损伤的潜在中介。本综述评估了选定的环境污染物——重金属、颗粒物（particulate matter, PM）以及内分泌干扰化学物（endocrine-disrupting chemicals, EDCs），特别是双酚A（Bisphenol A, BPA）——如何破坏这一稳态平衡。证据表明，环境毒素可诱导肠道菌群失调（gut dysbiosis）并损害肠道屏障完整性。这种“肠漏”（leaky gut）现象促进了内毒素（LPS）易位进入门静脉循环，进而在肝脏中触发TLR4/NF-κB信号通路。这导致慢性炎症、氧化应激以及肝脏显著脂质蓄积的激活。此外，EDCs会干扰肝脏核受体，直接解除脂质代谢的调控，推动代谢功能障碍相关脂肪性肝病（metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease, MASLD）的进展。通过强调肠-肝轴作为受选定环境污染物影响的关键通路，本综述为引导未来研究走向针对性的预防和治疗策略提供了机制基础。
本文系统阐述了重金属、空气污染物（颗粒物和多环芳烃）以及内分泌干扰化学物（双酚类和邻苯二甲酸酯类）通过肠-肝轴诱发肝脏疾病的分子机制。以下按各章节进行总结：
1. 引言
环境污染物（如重金属、颗粒物PM、多环芳烃PAHs和内分泌干扰化学物EDCs）广泛存在于环境中，其慢性暴露与代谢功能障碍相关脂肪性肝病MASLD的全球流行密切相关。肠-肝轴是通过门静脉循环和胆道系统建立的双向通信网络。正常情况下，完整的肠道屏障维持选择性通透性，而门静脉将肠道来源物质和微生物信号直接输送至肝脏。环境污染物作为外源性物质可直接破坏肠道微生物平衡，导致有益菌减少和物种多样性下降，引发肠漏综合征。肠道屏障丧失后，促炎分子和内毒素如脂多糖LPS经门静脉到达肝脏，触发炎症级联反应、加剧氧化应激和脂质蓄积，从而推动慢性肝损伤包括MASLD和纤维化的发生。
2. 方法学
研究者在PubMed/MEDLINE、Scopus、Web of Science和Google Scholar数据库中进行了文献检索，最终检索完成于2026年6月，涵盖2005年至2026年间发表的同行评议英文文章。检索策略将术语分为三个主要领域：环境毒物和污染物（重金属、空气污染、PM2.5/PM10、PAHs、EDCs）、肠道微生物群和肠道屏障（肠道菌群、肠道菌群失调、肠道屏障、肠漏、短链脂肪酸SCFAs），以及肝脏结局和机制通路（肠-肝轴、MASLD、NAFLD、肝脏健康、氧化应激、炎症）。纳入标准包括原始研究、系统综述和荟萃分析等，排除与环境污染无关的文献及非同行评议资料。
3. 重金属
本节聚焦镉、铅、汞和砷四种常见重金属。暴露主要通过食物、水和空气发生。重金属作为外源性物质可破坏肠道菌群组成和物种多样性，诱导菌群失调。金属诱导的菌群失调改变微生物代谢产物如短链脂肪酸和胆汁酸的生成，进而扰乱宿主脂质和葡萄糖代谢。重金属特别是镉会破坏上皮细胞间紧密连接蛋白的表达，导致肠漏综合征的发生。屏障完整性的破坏使得脂多糖等促炎分子进入血液并经门静脉到达肝脏，加剧肝脏炎症和损伤。重金属还可损害杯状细胞功能和黏液产生。在肝脏方面，重金属累积导致活性氧过量产生、氧化应激和脂质过氧化，触发肝细胞坏死。人类研究显示重金属混合物暴露显著增加MASLD风险。动物实验使用的高剂量方案可能不完全反映真实暴露水平，人类数据多基于横断面队列研究，纵向随访数据有限。
4. 空气污染物（PM2.5/PM10和PAHs）
颗粒物PM根据粒径分为粗颗粒PM10和细颗粒PM2.5。多环芳烃PAHs因疏水性质易吸附于PM2.5表面。暴露主要通过吸入途径，也可经消化道和皮肤接触。吸入的PM可通过呼吸道黏膜纤毛清除作用到达胃肠道。PM和PAHs可影响肠道菌群组成和功能。动物模型中PM2.5暴露可损伤黏液层并改变菌群，人类研究中观察到拟杆菌门和变形菌门的改变。PM可降低肠道菌群多样性，减少丁酸盐等关键代谢产物的产生。PM对肠道屏障的影响表现为破坏黏液层和紧密连接蛋白表达，增加肠道上皮通透性，促进细菌LPS易位入血。PAHs暴露与肠上皮损伤、黏膜炎症和屏障功能受损相关。在肝脏方面，PM2.5暴露与人类脂肪肝风险增加相关，动物模型显示PM2.5可促进肝脏炎症和纤维化发展。荟萃分析报告PM2.5暴露导致肝酶升高。主要机制涉及TLR4、JNK和NF-κB通路的激活。高脂饮食与PM2.5暴露存在协同效应，加剧氧化应激和炎症反应。
5. 选定内分泌干扰化学物（双酚类和邻苯二甲酸酯类）与肠-肝轴
本节重点讨论双酚类（包括BPA及其类似物BPF和BPP）和邻苯二甲酸酯类（如DBP和DEHP）。EDCs可通过多种途径进入人体，包括食品包装迁移、污染水源、空气和皮肤接触。EDCs可诱导肠道菌群失调，表现为拟杆菌门与厚壁菌门比例的改变，以及双歧杆菌属和乳杆菌属等有益菌丰度下降。实验研究表明EDCs可降低紧密连接表达，增加肠道通透性。BPA暴露导致肠道菌群失调和上皮屏障损伤，使内毒素LPS进入血液，激活炎症通路，导致脂质过度积累和脂肪肝发展。BPF暴露诱导肝纤维化、氧化应激和脂质代谢紊乱。BPP暴露后肠道屏障通透性增加促使血清LPS浓度升高，经TLR4受体激活炎症级联反应和肝纤维化，抗生素治疗可完全逆转该化合物诱导的脂肪变性、炎症和氧化应激。DBP暴露显著降低PPARγ受体表达，肠道来源的LPS激活肝脏TLR4受体，刺激NF-κB转录因子导致炎症级联反应。DEHP短期暴露可破坏肠-肝轴，影响菌群和肠道代谢，损害肠道屏障完整性并改变肝脏基因表达。
6. 结论
重金属、空气污染物（PM和PAHs）以及选定EDCs（双酚类和邻苯二甲酸酯类）可对肠-肝轴产生负面影响。这些化合物可破坏肠道微生物组，导致菌群失调，其特征为特定微生物分类群丰度改变和微生物多样性降低。这些紊乱连同肠道屏障损伤和关键紧密连接蛋白表达改变，可能增加肠道通透性。增加的肠道通透性可能促进内毒素LPS和促炎介质全身易位进入血液，经门脉循环运输至肝脏。在肝脏中，这些微生物产物和炎症信号可促进炎症反应、氧化应激和脂质代谢紊乱。这些过程共同可能促进MASLD的发展和进展，并在慢性暴露后可能导致后续肝纤维化。目前直接的人类因果证据仍然有限，长期前瞻性队列和临床研究仍需验证这些实验机制。
