基底外侧杏仁核至背外侧纹状体投射对刺激诱发运动行为的调控机制

《Neuron》：A basolateral amygdala to dorsolateral striatum projection modulates stimulus-evoked motor behavior

　　

背侧纹状体(dorsal striatum, DS)可分为背内侧(dorsomedial, DMS)与背外侧(dorsolateral, DLS)亚区，分别支持不同层面的运动学习。基底外侧杏仁核(basolateral amygdala, BLA)编码情绪显著性信息并可影响纹状体功能，但其与感觉运动性质的DLS之间的联系仍不清楚。研究人员利用小鼠发现一条直接且功能性的BLA-DLS投射，该投射源于与投射至DMS的BLA神经元不同的神经元群体。尽管比BLA-DMS输入更稀疏，BLA-DLS突触优先靶向纹状投射神经元(striatal projection neurons, SPNs)的远端树突，使其处于调节异突触整合的位置。重复光遗传激活BLA-DLS输入可增强刺激诱发的理毛行为并诱导异突触可塑性。该投射在过度理毛的Sapap3缺失小鼠(OCD模型)中呈现病理性增强。上述结果揭示了杏仁核边缘输入塑造感觉运动纹状体环路与运动输出的直接机制。

研究背景方面，背侧纹状体DS由DMS与DLS组成，DMS接受联想与边缘皮质输入、参与灵活目标导向行为，DLS接受运动与体感皮质输入、参与习惯形成。边缘系统的重要节点BLA整合恐惧、焦虑与情绪信息，并通过长程投射分发信号。传统基底节框架认为边缘区域主要靶向DMS与腹侧纹状体(ventral striatum, VS)，BLA与感觉运动DLS的关系长期被忽视。情绪唤醒可影响DLS依赖的习惯学习，而强迫症(obsessive-compulsive disorder, OCD)等动作选择障碍疾病同时涉及DLS与杏仁核异常，但BLA是否直接支配DLS、如何调制刺激反应运动行为，此前缺乏直接证据。该论文发表于《Neuron》，研究人员据此系统界定BLA-DLS直接通路及其在生理与病理中的作用。

关键技术方法上，研究人员以野生型C57BL/6小鼠及Sapap3条件性敲入缺失(cKI?/?)小鼠为样本队列，联合使用顺行/逆行病毒示踪、急性切片全细胞膜片钳与光遗传诱发兴奋性突触电流、双光子(2-photon, 2P)钙成像与光刺激突触定位(2P-DOS)、在体光纤光度记录GCaMP8s轴突钙信号、在体光遗传配对感觉刺激调控行为、化学遗传抑制BLA，以及生物真实SPN树突计算模型。

研究结果部分，The DLS and DMS receive inputs from distinct BLA populations：通过AAVrg逆行标记与脑区投射重建，研究人员发现DLS与DMS分别接受BLA不同亚域神经元支配，共标极少，且DLS投射神经元偏位于BLAl，纤维光度显示DLS轴突钙瞬变幅值更小，证明BLA-DLS为稀疏但活跃的直接输入。

BLA inputs to both the DLS and DMS are functional and pathway nonspecific：在Drd1/Drd2品系中光遗传刺激BLA轴突可诱发DLS与DMS中直接/间接通路SPNs的短潜伏期兴奋电流，两通路连接率与幅度无差异，说明该输入具通路非特异性。

BLA inputs to DS striosome and matrix SPNs are functionally distinct：Nr4a1-EGFP品系显示DS中纹状体小岛(striosomes)对BLA输入响应比例更高，且小岛突触NMDA/AMPA比升高、主要由NMDA受体成分增大驱动，提示BLA-小岛突触更利长时程增强。

BLA synapses preferentially target the distal dendrites of DLS SPNs：2P-DOS显示DLS中BLA突触距胞体约100 μm、显著晚于DMS的70 μm，计算模型表明远端BLA输入延长DLS的SPN去极化并放大局部钙瞬变，支持其调制而非驱动输出。

BLA inputs to the DLS modulate stimulus-response grooming behavior：单纯激活BLA-DLS不引发自发行，但将473 nm光遗传刺激与滴水感觉刺激配对重复后，探针测试中理毛反应增强、开放场中心停留减少，且DLS中SPN树突棘密度与VGLUT1/2突触斑点数改变，证明诱导皮/丘-纹状体异突触可塑性。

BLA-DLS inputs are strengthened and pathologically engaged during stimulus-evoked grooming in a Sapap3 null mouse model of OCD：cKI?/?小鼠中BLA-DLS切片EPSC增大，在体光纤显示DLS轴突基础活动更高且滴水后抑制减弱、变异性更大，说明该通路在OCD模型中突触增强且时相调控异常。

BLA inhibition prevents the onset of compulsive grooming in Sapap3 null mice：对 presymptomatic cKI?/?小鼠双侧BLA施以hM4D(Gi)化学遗传抑制并饮水中给CNO，5周后对照鼠理毛进展性增加，抑制组无进展且BLA c-Fos降低，表明BLA活动是强迫理毛发生发展的因果上游。

讨论部分总结：研究人员指出，传统“边缘避开了感觉运动DLS”的框架不完整，BLA-DLS虽稀疏但直接，且因远端树突靶向而具门控SPN upstate与异突触可塑性的能力；该输入非通路特异但小岛区NMDA/AMPA比高；DMS与DLS投射源于不同BLA群体，近端/远端突触分布差异解释DMS反应更大、DLS更适upstate维持；在Sapap3模型中BLA-DLS增强、抑制失效使感觉运动突触被不适当强化，广谱抑制BLA可防强迫理毛。该工作把边缘-运动界面从多突触螺旋简化为直接突触机制，为OCD等情绪-运动共病提供环路基础。

结论译文：本研究为“BLA如何直接调制DS”提供了解剖与功能基础。与传统认为BLA避开感觉运动DLS不同，研究人员确立了一条可直接调制刺激诱发运动行为的BLA-DLS投射。DLS中BLA输入稀疏且位于远端树突，使其调制而非驱动SPN输出；重复BLA-DLS与感觉刺激配对可增强DLS依赖的刺激-反应理毛并诱导异突触可塑性。该通路在Sapap3 cKI?/?小鼠中增强且时相异常，广泛抑制BLA可预防强迫理毛发生。这些发现揭示了边缘输入塑造背侧纹状体感觉运动环路的直接机制，并为OCD中情绪失调与病理运动协同提供新的基底节环路解释。