《Cancers》：Toward Precision Imaging in Lung NET: A Clinically Oriented Framework Integrating Dual Tracer PET and Radiomics
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摘要专业翻译
背景：肺神经内分泌肿瘤（lung NETs）是一组生物学高度异质性的肿瘤，范围从惰性的典型类癌（TC）到更具侵袭性的非典型类癌（AC）。准确表征肿瘤生物学对于优化分期、预后分层和治疗选择至关重要。在传统横断面影像之外，功能影像和新兴的定量影像技术
摘要专业翻译
背景：肺神经内分泌肿瘤（lung NETs）是一组生物学高度异质性的肿瘤，范围从惰性的典型类癌（TC）到更具侵袭性的非典型类癌（AC）。准确表征肿瘤生物学对于优化分期、预后分层和治疗选择至关重要。在传统横断面影像之外，功能影像和新兴的定量影像技术正逐步重新定义诊断路径。方法：研究人员对肺NETs中传统放射影像、生长抑素受体（SSTR）PET/CT、1?F-FDG PET/CT、双示踪剂影像及影像组学的现有证据进行了全面的叙述性综述，整合了来自ENETS、ESMO、AIOM及其他主要学会的最新国际推荐。结果：增强CT仍是解剖分期的基石，而??Ga标记的生长抑素类似物（SSA）PET/CT可高度灵敏地评估受体表达及患者接受生长抑素类似物治疗和肽受体放射性核素治疗（PRRT）的资格。相反，1?F-FDG PET/CT可识别代谢活跃且生物学侵袭性的病变，尤其在非典型类癌及显示去分化的肿瘤中。越来越多的证据支持双示踪剂PET/CT在肿瘤异质性无创表征、预后分层和治疗计划中的互补作用。影像组学通过提取定量影像生物标志物进一步扩展了这一范式，这些标志物可能改善组织学预测、复发风险评估和个体化管理。尽管前景广阔，影像组学仍受限于方法学异质性和缺乏前瞻性验证。结论：传统影像、分子影像和定量影像组学的整合支持从病变检测向生物学驱动的精准影像转变。未来纳入影像生物标志物、人工智能和临床病理变量的前瞻性多中心研究可能进一步支持肺NETs患者的个体化管理。
论文主体内容专业总结
1. 引言
肺神经内分泌肿瘤（lung NETs）是罕见的恶性肿瘤，具有神经内分泌形态并表达嗜铬粒蛋白A和突触素等标志物。根据2021年WHO分类，分化良好的肺神经内分泌肿瘤（NETs）包括典型类癌（TC；<2个核分裂象/2 mm2且无坏死）、非典型类癌（AC；2–10个核分裂象/2 mm2和/或局灶性坏死），以及核分裂计数和/或Ki-67增殖指数升高的类癌/NET（>10个核分裂象/2 mm2或>30% Ki-67），后者表现出介于AC和神经内分泌癌之间的中间特征且行为更具侵袭性。肺NETs约占肺恶性肿瘤的1–2%及所有NETs的约30%。组织学亚型和病理分期，尤其是淋巴结受累，是主要的已验证预后因素。增强CT仍是初始分期的基石，可评估原发肿瘤、支气管血管受累、淋巴结和远处转移。肺NETs表达生长抑素受体（SSTRs），以SSTR2为主，在TC中通常更高且更均匀，在AC和高增殖NETs中则降低或异质性表达。??Ga-DOTA-肽PET/CT可灵敏检测SSTR阳性病变、进行全身分期和评估受体状态，支持选择生长抑素类似物（SSAs）和肽受体放射性核素治疗（PRRT）。相反，1?F-FDG PET/CT反映增殖活性和侵袭性肿瘤行为，在AC、高增殖NETs、影像结果不一致及快速进展性疾病中尤其有用。可切除的局部和区域性疾病首选手术切除并系统淋巴结清扫，晚期或不可切除疾病需多学科管理。
2. 材料与方法
研究人员在PubMed/MEDLINE、Scopus和Web of Science中检索截至2026年7月的文献，检索策略结合了肺神经内分泌肿瘤、肺类癌、SSTR PET/CT、1?F-FDG PET/CT、双示踪剂影像、影像组学、预后、分期和治疗选择等相关术语。纳入相关原始研究、系统综述、共识文件、临床实践指南和精选方法学论文。由于研究人群、组织学亚型、影像方案、示踪剂给药、定量参数、结局指标和研究设计存在显著异质性，证据以叙述性方式综合，而非正式的定量荟萃分析。
3. 结果
结果按肺NETs影像的主要临床应用组织：诊断与表征、分期与风险评估、治疗选择与随访。
3.1. 核医学放射性药物
3.1.1. ??Ga-SSA PET/CT
111In-pentetreotide闪烁显像和???Tc-HYNIC-TOC是SSTR靶向影像在NENs中的首次成功应用，但其诊断性能受限于SPECT的空间分辨率和灵敏度不足。??Ge/??Ga发生器技术推动了??Ga标记SSA的PET/CT发展，显著改善了图像质量、病变检出率、采集效率和诊断准确性，确立了SSTR PET/CT作为分化良好NENs功能影像的参考标准。最常用的示踪剂??Ga-DOTA-TATE、??Ga-DOTA-TOC和??Ga-DOTA-NOC尽管受体亲和力略有差异，但诊断性能相当。其中??Ga-DOTATATE具有特别的诊疗一体化意义，因为相同的生长抑素受体靶向原理可用于诊断影像和采用1??Lu-DOTATATE的PRRT。国际指南推荐??Ga-DOTA-肽PET/CT用于分期、再分期、不确定支气管病变的表征和隐匿性原发神经内分泌肿瘤的识别。??Ga-SSA PET/CT的示踪剂摄取反映肿瘤分化程度，TC通常表现出更强烈和均匀的SSTR表达，而AC可能显示较低或更异质的摄取。定量参数如SUVmax也可能反映肿瘤表型，TC中的值高于AC。2021年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南推荐将其与增强CT整合用于TNM分期和治疗计划。早期临床证据方面，Jindal等人报告??Ga-DOTA-TOC PET/CT在20例原发性肺NETs患者中检出率为95%。Walker等人证明类癌中??Ga-DOTA-TATE摄取显著高于非神经内分泌肺癌。Lamarca等人评估??Ga-DOTA-NOC PET/CT在46例肺NETs患者不同临床情境中的作用，发现PET结果在大约三分之一的患者中通过修改分期、指导治疗或识别PRRT候选者而影响了管理。Rufini等人证明??Ga-DOTA-肽摄取与免疫组织化学SSTR2表达显著相关，典型类癌的摄取高于非典型类癌。2025年ENETS指南认可??Ga标记SSA PET/CT作为分化良好的肺NETs（包括TC和AC）的首选功能影像方式，特别推荐在诊断时和潜在可切除疾病中与增强CT或MRI联合使用。高示踪剂摄取通常表明分化良好的疾病，并识别更可能从SSAs和PRRT中获益的患者。
3.1.2. 1?F-FDG PET/CT
1?F-FDG是肿瘤PET影像中最广泛使用的放射性药物，通过GLUTs摄取，在恶性肿瘤中常过表达。在NENs中，其在分化良好肿瘤中的作用仍有争议，而高级别肿瘤通常显示GLUT表达和葡萄糖代谢增加，常伴SSTR表达降低。1?F-FDG摄取增加与侵袭性疾病和较差预后相关。1?F-FDG非肿瘤特异性，炎症和感染过程也可能导致摄取增加。在肺NETs中，Jiang等人确定了区分TC与AC的SUVmax临界值3.7（敏感性73.9%，特异性65.4%），但AUC适中（73.3%）限制了其诊断价值。SUVmax/SUV肝脏比值与肺NETs中的Ki-67相关，可能识别增殖较高的AC（Ki-67 10–20%）。Briganti等人建议在随访中使用1?F-FDG PET/CT，因为新的或增加的摄取可能提示去分化和疾病进展。Bozkurt等人推荐1?F-FDG用于高级别、低分化NENs的定位和管理及作为预后标志物。2021年ESMO指南推荐在具有高级别组织学的ACs中使用，特别是当??Ga-SSA PET/CT阴性时。Ambrosini等人推荐联合1?F-FDG和??Ga-SSA评估肿瘤侵袭性，特别是在基线时、低级别组织学但快速进展时、CT/MRI阳性但??Ga-SSA阴性病变、预后评估以及识别不匹配的1?F-FDG阳性/??Ga-SSA阴性病变时。根据2025年ENETS指南，Baudin等人建议1?F-FDG PET/CT在SSTR表达低或缺失的选定患者中发挥补充作用。
3.1.3. ??Ga-SSA与1?F-FDG PET/CT联合影像
双示踪剂方法可同时评估SSTR表达和肿瘤糖酵解活性。早期研究显示不同的影像特征，TC中SSA摄取较高，AC中FDG摄取较高。前瞻性和多中心研究证实SSA PET/CT对TC和FDG PET/CT对AC的敏感性更优，检出率根据组织学从91–100%到35–50%不等。SUV比值（SUVr）似乎比单独SUVmax更具信息量，报告的1.19临界值对区分TC与AC提供>80%敏感性和90%特异性。FDG和SSA摄取之间也描述了负相关。这些发现支持TC = SSA高/FDG低和AC = FDG高/SSA低的范式。Lococo等人评估了62例患者（55例TC，7例AC），SSA PET/CT的检出率高于FDG（使用SUVmax临界值2.5时为88.4%对53.8%，使用1.5临界值时增至100%对80.8%），但这一优势主要在TC中观察到，而FDG在AC中提供更高准确性。SSA阳性摄取与低核分裂活性相关，而阴性扫描更常见于有坏死的肿瘤。Zidan等人根据??Ga-DOTA-TATE和FDG摄取确定了56例分化良好的肺类癌中的四种分子特征，半数患者显示SSA阳性特征，被视为PRRT的潜在候选者。16例接受PRRT治疗的患者中，疾病控制率达85%。Deleu等人发现TC中SSA SUVmax较高，AC中FDG SUVmax较高。SSA PET/CT对淋巴结和远处转移评估表现良好，在SUVmax临界值2.1时对肺门-纵隔淋巴结的敏感性和特异性分别为80%和75%，所有远处病变均被检出并经活检证实，阳性预测值（PPV）为100%。Albano等人的多中心研究（61例患者）证实了两种示踪剂的互补生物学信息，SSA-to-FDG SUVr临界值1.05区分TC与AC的AUC为0.889。组织学仍是PFS和OS的唯一独立预测因子，但FDG和SSA阳性与PFS独立相关，SUVr在单变量分析与OS相关。2025年ENETS指南强调??Ga-SSTR和1?F-FDG PET/CT提供互补而非替代的分化程度和侵袭性信息，双示踪剂影像可在选定AC患者、快速进展或不一致疾病或疑似去分化中考虑。
3.2. 传统放射影像与影像组学
影像组学涉及从医学图像中高通量提取和分析定量特征，工作流程通常包括五个阶段：数据选择、图像采集、特征提取、探索性分析和预测建模。Thuillier等人早期探索了1?F-FDG PET/CT参数和影像组学特征（RFs）是否可区分组织学亚型。Paravani等人研究了肺NETs术后复发的影像组学预测因子，三个特征与复发显著相关：DependenceEntropy（GLDM，p = 0.049）、DependenceNonUniformityNormalized（p = 0.024；AUC 0.796）和3D形状特征（p = 0.039；AUC 0.817），但特征从平扫胸部CT提取。Cozzi等人发现增强CT纹理特征（包括Skewness和ClusterShade）与Ki-67类别和转移性疾病显著相关。Liu等人研究了周围型实性肺结节的鉴别诊断，包括201例NENs（38例NETs、41例LCNECs和122例SCLCs）和腺癌，比较了传统CT模型（ROC-AUC = 0.729）、影像组学模型（ROC-AUC = 0.787）和联合模型（ROC-AUC = 0.807），联合模型性能最高。Borisov等人开发了多中心CT影像组学模型区分NENs与非小细胞肺癌。其他研究探索了影像组学区分肺NENs与错构瘤。影像组学的临床转化仍受方法学异质性和缺乏标准化评估标准限制。Lambin等人提出的影像组学质量评分（RQS）为评估影像组学研究的方法学质量和可重复性提供了重要框架。
3.3. 临床证据：适应症与指南
3.3.1. 诊断与表征影像
肺NETs的管理需要整合临床、病理、解剖和功能特征。WHO分类和TNM分期系统仍是预后评估的基石，但国际推荐日益认可额外的生物学参数。功能影像已从肿瘤定位和分期向无创肿瘤表型分析、患者内异质性评估和生物学侵袭性表征发展，支持精准影像的概念。
3.3.2. 分期与风险评估影像
根据最新ENETS指南，准确的TNM分期应依赖多相增强CT和生长抑素受体影像（SRI）PET，优选??Ga标记SSA。ESMO指南同样将增强CT和SSTR PET/CT确定为肺类癌诊断评估的基础。SSTR PET/CT的核心作用反映了分化良好的肺NETs中SSTR（特别是SSTR2）的频繁表达。ENETS 2025指南强调了PET评估的SSTR表达的预后价值，均匀和强烈的摄取通常与更有利的肿瘤表型相关。然而，SSTR表达可能在病变间和患者内变化，这种异质性可能限制仅基于受体的影像。1?F-FDG PET/CT提供肿瘤代谢的互补信息，可作为去分化、增殖活性和生物学侵袭性的影像替代标志物。FDG摄取增加与不典型组织学、较高增殖指数和较差结局相关。FDG PET/CT不推荐常规用于所有肺NETs，但可在选定AC患者、侵袭性特征、SSTR表达低或缺失或肿瘤行为不一致时考虑。双示踪剂PET的合理性在于其互补的生物学信息，Prosperi等人总结的证据表明双示踪剂PET可通过识别不同的分子影像表型改善生物学表征，包括高度分化的SSTR阳性/FDG阴性肿瘤和提示异质性增加的不一致模式。双示踪剂PET应补充而非替代SSTR影像，后者仍是功能评估的基石。
3.3.3. 治疗选择与随访影像
当前ENETS、ESMO、AIOM、CommNETS和NANETS推荐支持多学科和风险适应管理，但缺乏定义何时系统实施双示踪剂PET的标准化算法。影像组学和基于人工智能的方法可能提取超越视觉解释的影像生物标志物，潜在改善肿瘤异质性和个体化风险评估，但其在肺NETs中的应用仍处于研究阶段。双示踪剂PET、影像组学和临床病理变量的整合可能最终实现肺NETs更全面和生物学驱动的表征。
3.3.4. 病变间异质性与精准影像
病变间异质性在肺NETs影像评估中代表重要考虑因素。同一患者内的不同病变可能显示可变的SSTR表达和葡萄糖代谢。SSTR阳性/FDG阴性病变可能与FDG摄取增加和SSTR表达减少或缺失的病变共存。此类不一致模式可能对预后、活检选择、治疗计划和识别可能无法通过单一影像方式充分表征的病变有影响。双示踪剂PET/CT可能提供超越优势或最具代谢活性病变评估的互补信息，但其临床解释仍取决于临床背景，应整合组织病理学、解剖影像、疾病动力学和多学科评估。
4. 临床医生关键要点
增强CT仍是肺神经内分泌肿瘤解剖分期和手术规划的一线影像方式。??Ga标记生长抑素受体PET/CT是分化良好的肺NETs的参考功能影像技术，提供分期信息同时评估受体状态和PRRT资格。1?F-FDG PET/CT通过识别代谢侵袭性疾病补充SSTR影像，尤其在非典型类癌、快速进展肿瘤或SSTR表达降低的病变中。双示踪剂PET/CT可提供肿瘤异质性的互补信息，改善超越常规组织病理学的生物学表征。不一致影像模式（SSTR阳性/FDG阴性对FDG阳性/SSTR阴性）可能反映不同肿瘤表型，应在多学科框架内解释。影像组学是新兴的定量影像方法，在肿瘤分类、复发预测和个体化风险分层中具有潜在应用。当前证据支持精准影像而非“一刀切”影像方法，根据临床情境整合解剖影像、分子影像和定量分析。未来临床决策可能依赖多模态影像结合人工智能和临床病理数据以优化个体化管理。
5. 结论与未来展望
肺NETs是需要超越传统解剖评估的多模态影像方法的生物学异质性肿瘤。增强CT仍是解剖分期的基石，而分子影像实现肿瘤生物学的无创表征。SSTR PET/CT提供受体表达信息并支持受体靶向治疗选择，1?F-FDG PET/CT在选定情境中提供代谢活性、异质性和侵袭性的互补信息。CT、SSTR PET/CT和1?F-FDG PET/CT应被视为整合策略的互补组成部分，而非竞争方式。影像组学和人工智能等新兴方法可能通过识别肿瘤异质性和个体化风险的定量生物标志物进一步细化这一范式，但其应用仍处于研究阶段。未来前瞻性多中心研究应验证这些生物标志物、标准化双示踪剂影像算法，并评估其对临床有意义结局的影响。
