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本文旨在综述喉部神经内分泌肿瘤（NETs）的当前知识状态，重点关注其流行病学、病因发病机制、临床病理特征、免疫组化谱系及鉴别诊断。本文为叙事性综述。喉部NETs的诊断标准已在第5版WHO头颈肿瘤分类中近期定义，该分类新引入了NET 3级（G3 NET）这一
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本文旨在综述喉部神经内分泌肿瘤（NETs）的当前知识状态，重点关注其流行病学、病因发病机制、临床病理特征、免疫组化谱系及鉴别诊断。本文为叙事性综述。喉部NETs的诊断标准已在第5版WHO头颈肿瘤分类中近期定义，该分类新引入了NET 3级（G3 NET）这一实体；然而，其中部分标准仍被视为临时性规定。喉部最常见的NET为G2 NET。此类肿瘤通常好发于老年男性，声门上区为最常见发病部位。明确诊断必须通过细胞角蛋白（cytokeratins）及神经内分泌标志物（如嗜铬粒蛋白chromogranin、INSM1、突触素synaptophysin）证实其上皮起源及神经内分泌分化。各类型NET之间的区分依据有丝分裂活性（mitotic activity）和/或Ki-67增殖指数，以及有无坏死。喉部NETs通常表现为野生型p53表达，并保留Rb1及生长抑素受体2（somatostatin receptor 2，SSTR2）表达，此特征可用于与神经内分泌癌（NECs）的鉴别诊断。鉴于喉部NETs频繁表达降钙素（calcitonin），尤其在淋巴结转移时，必须与甲状腺髓样癌（medullary thyroid carcinoma，MTC）相鉴别。近期研究已在喉部NETs中证实HRAS基因突变的高频率，凸显其与胃肠胰及胸肺部位NETs的差异性。通过应用所提议的各类型喉部NETs诊断标准，预期可获得关于这些极罕见肿瘤临床病理特征的更精确认识，尤其是在其生物学行为及预后方面。
主体部分学术性总结：
1. 引言（Introduction）
与胃肠胰部位的对应肿瘤类似，发生于上呼吸道消化道及唾液腺的分化型神经内分泌肿瘤（NETs）在当前第5版WHO头颈肿瘤分类中被定义为“高分化上皮性神经内分泌肿瘤（NENs）”，并与神经内分泌癌（NECs）及副神经节瘤分章讨论。喉部NENs构成一组异质性疾病，其分类在过去50年间随着对其分子遗传学改变及生物学行为认识的深入而显著演变。本文基于第5版WHO分类及既往三篇综述，并结合2020至2026年间发表的46例新增病例进行综合分析。由于既往综述均未纳入2024年第5版WHO分类首次定义且标准仍属临时性的G3 NET实体，且近六年新增病例积累，有必要进行更新综合以巩固现行诊断标准。
2. 材料与方法（Materials and Methods）
本文检索了MEDLINE/PubMed、Scopus及Google Scholar数据库，检索词包括“larynx”、“neuroendocrine neoplasm”、“neuroendocrine tumor”及“neuroendocrine carcinoma”。纳入标准为提供喉部上皮性NENs临床、病理、分子或治疗相关信息的英文文献；排除仅涉及NECs、副神经节瘤、非喉部原发肿瘤或无关神经内分泌肿瘤的文献。文献检索更新至2026年7月。鉴于喉部NETs的极端罕见性、历史分类术语的显著异质性及病例系列规模小且治疗不均一，本文未进行正式的荟萃分析。综述遵循SANRA叙事性综述质量标准构建。电子检索共识别96条记录，经标题/摘要筛选后排除81条，最终纳入15篇2020至2026年间发表的个案或小系列文献。
3. 历史视角与现行分类（Historical Perspectives and Current Classification）
喉部高分化神经内分泌癌的首例描述可能为1969年Goldmann等报道的累及会厌喉面及前连合的典型类癌。1988年Wenig等的里程碑研究借鉴肺NEC分类，提出将喉部NEC分为高分化（类癌）、中分化（非典型类癌）及低分化（小细胞癌）三类，但未纳入大细胞NEC（LCNEC），后者直至2005年才由Greene等首次描述。第3版WHO分类（2005年）将喉部NENs分为五类：典型类癌、非典型类癌、神经内分泌型小细胞癌、合并非小细胞癌的神经内分泌型小细胞癌及副神经节瘤。第4版（2017年）修订为高分化、中分化和低分化NEC，后者再细分为小细胞和大细胞NEC。现行第5版（2024年印刷版）在第15章“神经内分泌肿瘤与副神经节瘤”中将上呼吸道消化道及唾液腺上皮性NENs分为高分化NENs即NETs——进一步分为G1 NET、G2 NET和G3 NET——而低分化NENs即SCNEC（含合并型SCNEC）和LCNEC则单独讨论。
4. 流行病学与发病率（Epidemiology and Incidence）
由于喉部高分化NETs极端罕见，准确确定其真实发病率极具挑战。既往部分诊断为非典型类癌（现G2 NET）的病例可能实为LCNEC，G2 NET误诊为副神经节瘤也可能发生过。喉部上皮性NENs占所有喉部肿瘤的比例远低于1%，但仍是继鳞状细胞癌（SCC）之后第二常见的喉部恶性肿瘤，占所有喉部非SCC恶性肿瘤的37%。总体而言，SCNEC是最常见的喉部上皮性NEN，其次为G2 NET。G3 NET的真实发病率尚不清楚，迄今仅发表少数病例。WHO分类指出喉部NETs多见于六七十岁男性，男女比为2.4:1。对2020至2026年间发表的46例新病例的初步分析显示，男性同样占优势，比例高达4.8:1，中位年龄介于56至67岁，总体范围为44至87岁。
5. 病因发病机制（Etiopathogenesis）
目前尚未确定喉部NETs的明确致病因素，吸烟可能主要作为NECs和G2 NETs的危险因素。高危型人乳头瘤病毒感染的作用未被证实，此类肿瘤也未见于神经内分泌肿瘤综合征的报道。普遍认为喉部NETs与NECs类似，起源于黏膜上皮内定居的神经内分泌细胞；但该理论的主要问题在于喉部NETs最常发生于声门上区（尤其会厌），而神经内分泌细胞在声门下区黏膜上皮中密度最高。另一理论认为这些肿瘤源自喉部上皮祖细胞，在未确定环境因素驱动下恶性转化并向神经内分泌表型分化。目前尚不清楚喉部NETs是否能在病程中或治疗响应下提高有丝分裂及增殖活性从而升级，即是否存在从G1 NET向G2/G3 NET进展的现象，该现象在胃肠胰NETs中已有充分记录并可能促进治疗耐药。
6. 定位（Localization）
头颈区域NETs最常见于鼻腔鼻窦及喉部。喉内肿瘤主要发生于声门上区，尤其会厌喉面、杓会厌襞及杓状软骨。所总结的新病例中仅两例肿瘤位于声门/声门下区。
7. 临床特征（Clinical Features）
喉部NETs的临床症状源于其最常见的声门上区原发定位，主要包括吞咽困难、吞咽痛、异物感、咽喉痛、声音嘶哑、刺激性咳嗽、呼吸困难及咯血。部分肿瘤可无症状，在因其他原因行喉镜检查或插管时偶然发现。区域淋巴结转移表现为可触及的颈部肿块。罕见情况下，喉部NETs因异位分泌降钙素导致血清降钙素升高，需与甲状腺髓样癌鉴别，此时功能性影像学检查（如68Ga-DOTA PET-CT）有助于区分喉部原发与甲状腺原发。极少数喉部NETs可因激素过度分泌而表现为类癌综合征。
8. 肉眼外观与显微镜检查（Macroscopic Appearance and Microscopy）
肉眼观，喉部NETs通常呈息肉样、结节状或外生性肿块，常小于20 mm。镜下，喉部NETs与其他部位高分化NETs具有共同形态特征，通常位于黏膜下生长，可发生溃疡。肿瘤由小巢状、小梁状、带状或片状排列的形态单一细胞构成，细胞核圆形至卵圆形、染色质呈“椒盐样”散布，胞质颗粒状、淡嗜酸性，常无清晰细胞边界。也可出现透明细胞、嗜酸细胞、浆细胞样或横纹肌样特征。间质可高度血管化或玻璃样变。G1 NETs有丝分裂数少于2个/2 mm2且无坏死；G2 NETs为2–10个/2 mm2和/或出现坏死；两者Ki-67增殖指数通常低于20%。G3 NETs的现行提议标准包括有丝分裂数超过10个/2 mm2、Ki-67增殖指数超过20%且无NEC形态。当有丝分裂计数与Ki-67增殖指数不一致时，以指示更高、更具侵袭性级别的参数确定最终分级。伴有NET成分的喉部混合性神经内分泌-非神经内分泌肿瘤（MiNENs）极为罕见，已有G2 NET合并SCC的一例报道。真正的MiNEN要求各组织学和免疫组化上截然不同的成分至少占肿瘤群体的30%，须与局灶表达神经内分泌标志物的SCC相区分。
9. 免疫组化与分子遗传学（Immunohistochemistry and Molecular Genetics）
免疫组化上，喉部NETs表达细胞角蛋白及神经内分泌标志物（如嗜铬粒蛋白A、INSM1、突触素）。细胞角蛋白（如AE1/AE3、CAM5.2）的阳性表达尤为重要，因其可区分上皮性NETs与通常不表达这些标志物的副神经节瘤及其他NEN模拟病变。常规使用Ki-67染色在伴有挤压伪影的小活检标本中具有诊断优势。Ki-67增殖指数不仅有助于NET各亚型的可靠分类，还可结合p53和Rb1标志物与NECs鉴别——NECs（尤其SCNEC）的Ki-67指数通常大于50%，呈突变型p53表达及Rb1核表达缺失，而NETs呈野生型p53表达及Rb1核表达保留。基于有限证据，生长抑素受体2（SSTR2）状态也有助于该鉴别，NETs通常表达SSTR2而NECs不表达，但表达可能呈异质性，尤其G3 NETs；仅膜性染色视为特异性。需强调，单一神经内分泌标志物表达不足以诊断NET，诊断应整合相容的形态学、细胞角蛋白证实的上皮分化、可信的神经内分泌标志物表达及排除相关模拟病变。最低免疫组化套餐应包括细胞角蛋白（AE1/AE3、CAM5.2）、嗜铬粒蛋白A、INSM1、突触素及Ki-67。相当一部分喉部G2 NETs表达降钙素，因此隐匿性喉部原发的淋巴结转移可能被误诊为转移性甲状腺髓样癌（MTC）；与多数MTC不同，降钙素阳性的喉部NETs患者通常缺乏血清降钙素升高。TTF-1及单克隆CEA的强而弥漫表达以及存在体细胞RET突变支持MTC诊断。分子遗传学方面，近期一项涵盖15例喉部上皮性NENs的综合分子谱分析中，所有4例NETs（3例G2 NET、1例G3 NET）均携带HRAS Q61L突变，而所有分析的NECs均无该突变；此发现目前仅以会议摘要形式报道，有待同行评审全文确认。鉴于HRAS突变在其他部位NETs中并不常见，该发现可能提示喉部NETs具有独特的器官特异性发病机制。
10. 鉴别诊断（Differential Diagnostics）
喉部NETs的准确诊断需要同时通过细胞角蛋白证实其上皮起源并通过免疫组化标志物（高度推荐嗜铬粒蛋白A、INSM1、突触素）验证其神经内分泌分化。鉴别诊断工作旨在：（1）确认其上皮性和真正神经内分泌性质，（2）与NECs区分，（3）与多种可能表达神经内分泌标志物的上皮性和间叶性模拟病变（如釉质瘤样Ewing肉瘤等）区分。与NECs的鉴别尤其需关注G3 NETs，除评估Ki-67增殖指数外，可利用p53、Rb1及SSTR表达的免疫组化评估：NETs典型表现为野生型p53表达及Rb1和SSTR表达保留，而NECs（尤其SCNEC）以突变型p53表达及Rb1和SSTR2表达缺失为特征。必须再次强调，有丝分裂计数超过10个/2 mm2及Ki-67增殖指数超过20%本身不足以确立G3 NET诊断，因为Ki-67值在G3 NET和NEC之间可能重叠；NET诊断需要明确的高分化形态且无SCNEC或LCNEC形态。另一关键鉴别对象为副神经节瘤，此时细胞角蛋白染色极具价值，因副神经节瘤通常细胞角蛋白阴性。与淋巴结内转移性MTC的区分已在前文描述。
11. 预后与治疗（Prognosis and Treatment）
由于诊断标准近期才确立，确切评估喉部NETs预后仍极具挑战。G1 NETs极为罕见，病例数不足以可靠确定预后。G2 NETs虽明显更常见，但推测既往部分诊断为G2 NET（原非典型类癌）的病例实为LCNEC。G3 NETs为喉部新定义实体，标准仍属临时性，文献中仅报道少数孤立病例。所总结的新病例中包括1例G1 NET患者在确诊后60个月死亡；G2 NET组28例中7例（25%）死亡，G3 NET组7例中2例死亡。一项近期被接受的15年单中心系列研究回顾了2010至2024年间31例连续喉部原发性上皮性NENs患者，高分化NETs占29%（7例G2 NET、2例G1 NET，未识别出G3 NET），主要发生于声门上区（89%），采用根治性、保留功能的手术治疗。NET患者预后显著优于NEC患者，5年总生存率为44.4%对0%，5年无病生存率为50.0%对0%（均p < 0.001）。多因素分析中，NEC亚型是总生存（HR 4.23）和无病生存（HR 3.67）的独立预测因子，其影响超过T分期和N分期。由于喉部NETs罕见，目前尚无公认的治疗指南。多数肿瘤采用单纯手术切除或手术联合辅助放疗或铂类为基础放化疗（通常铂类加依托泊苷）。但必要的手术范围（器官保留入路对比喉切除术）尚不清楚，尤其在G1 NET和/或cN0状态下，选择性颈清扫是否适当未知。免疫治疗在喉部NETs管理中的作用仍不明确。无论分级如何，所有NETs均为恶性，需要长期甚至终身随访，因为局部区域及远处转移可能在原发肿瘤切除后相当长时间才出现；随访评估除局部区域状态外，还必须包括全面体格检查，远处转移可发生于几乎所有器官——最常见肺、肝、骨——以及非典型部位如皮肤、乳腺或腹膜。
12. 局限性（Limitations）
作为叙事性综述，本文存在非系统方法学的固有局限，包括缺乏正式偏倚风险评估及对引用文献的选择偏倚残余敏感性。鉴于目前在该超罕见且术语异质性的肿瘤群体中进行方法学严谨的系统综述或荟萃分析不可行，遵循SANRA标准的结构化叙事方法被认为是当前最合适的策略。除表3中的汇总综合外，本文未报告新的患者层面数据。
13. 结论与未来方向（Conclusions and Future Directions）
近年来喉部NETs领域取得了显著进展，但诊断标准仅在近期被定义，虽部分仍属临时性，但借鉴了其他器官系统NEN的诊断框架，反映了在整个人类病理学谱系中协调NEN分类的更广泛努力。然而，诸多问题仍未解决：喉部前驱病变问题仍不清楚，神经内分泌增生先于NET发展的普遍原则是否适用于喉部尚不明确；新型免疫组化生物标志物（如DLL3、ODF1、ATRX、menin）在这些肿瘤中的表达研究目前缺乏；喉部NETs的详细分子遗传学特征在很大程度上仍未表征。实质性进展可能只有通过能够纳入数十例这些极罕见恶性肿瘤患者队列的多中心研究才能实现。文献回顾表明，即使主要三级中心通常存档的喉部NENs病例也不超过20例。在多中心协作研究框架内，不仅可能验证目前提出的部分临时性喉部NETs诊断标准，还能更精确地界定各肿瘤亚型的生物学行为，并可能促进伴有NET成分的MiNENs（仍极为罕见）的更多病例识别与特征描述。
